Экзосомы, продуцируемые мезенхимальными стромальными клетками, для терапии острого респираторного дистресс-синдрома: обзор доклинических и клинических исследований

ВВЕДЕНИЕ. В период пандемии COVID-19 диагноз острый респираторный дистресссиндром (ОРДС) констатировали у 15–33% пациентов, госпитализированных с заболеваниями легких. Вследствие возросших показателей больничной летальности и недостаточной эффективности существовавших на тот момент лекарственных средств возникла необходимость применения терапии мезенхимальными стромальными клетками (МСК). Содержащиеся в секретоме МСК экзосомы обладают регенеративной активностью, как и МСК, причем введение последних может быть сопряжено с риском тромбообразования. Обнадеживающие результаты доклинических испытаний препаратов на основе экзосом обусловливают  их  клиническое  применение.  Анализ  актуальных  данных  по  безопасности и эффективности инновационных препаратов на основе экзосом позволит выработать протоколы получения, хранения, транспортировки, а также оптимальные схемы применения препаратов для бесклеточной терапии ОРДС и других заболеваний легких.

ЦЕЛЬ.   Анализ   результатов   доклинических   и   клинических   исследований   безопасности и эффективности препаратов на основе экзосом, продуцируемых МСК и предназначенных для бесклеточной терапии ОРДС и других заболеваний легких в качестве альтернативы медикаментозному лечению.

ОБСУЖДЕНИЕ. Экзосомы, важнейший компонент секретомов различных клеток, осуществляют горизонтальный перенос генетической информации и биологически активных молекул. В доклинических испытаниях установлено, что полученные из секретома МСК экзосомы обладают выраженными регенеративными свойствами, схожими с МСК, и имеют ряд преимуществ: малые размеры, исключающие тромбообразование в легочных капиллярах; проникновение через гематоэнцефалический барьер; отсутствие тератогенности; обеспечение обмена эпигеномной информацией при межклеточных взаимодействиях. Введение препаратов на основе экзосом способствует регенерации поврежденной легочной ткани при ОРДС и других заболеваниях легких. Клинические исследования подтвердили безопасность и эффективность препаратов при ингаляционном,   внутривенном или сочетанном введении. Эффективность препаратов может быть повышена при совместном применении экзосом c МСК или при использовании экзосом, обогащенных гликопротеином СD24 (ключевая молекула врожденного иммунитета). Препараты на основе экзосом купируют ОРДС и другие заболевания легких благодаря своей регенеративной и иммуномодулирующей активности, а также способности снижать уровень «цитокинового шторма» и апоптоза и рассматриваются как перспективная бесклеточная (cells free) терапевтическая стратегия в лечении ОРДС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Проведенный анализ данных доклинических и  клинических  исследований свидетельствует о  высокой  эффективности  терапевтического  действия  препаратов на основе экзосом, однако целесообразны дальнейшие исследования безопасности препаратов и определения оптимальных схем лечения ОРДС.

1. Костинов МП, Шмитько АД, Полищук ВБ, Хромова ЕА. Современные представления о новом коронавирусе и заболевании, вызванном SARS-COV-2. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2020;9(2):33–42. https://doi.org/10.33029/2305-3496-2020-9-2-33-42

2. Ярошецкий АИ, Грицан АИ, Авдеев СН и др. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома (Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»). Анестезиология и реаниматология. 2020;(2):5–39. https://doi.org/10.17116/anaesthesiology20200215

3. Виноградов ВА, Скворцова ВИ, Каркищенко ВН и др. Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома доларгином и легочным сурфактантом. Патент Российской Федерации № 2728821 C1, 2020. EDN: KBSGQR

4. Wang J, Yang X, Li Y, et al. Specific cytokines in the inflammatory cytokine storm of patients with COVID-19-associated acute respiratory distress syndrome and extrapulmonary multiple-organ dysfunction. Virol J. 2021;18:117. https://doi.org/10.1186/s12985-021-01588-y

5. Xu H, Sheng S, Luo W, et al. Acute respiratory distress syndrome heterogeneity and the septic ARDS subgroup. Front Immunol. 2023;14:1277161. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1277161

6. Ferguson ND, Fan E, Camporota L, et al. The Berlin definition of ARDS: an expanded rationale, justification and supplementary material. Intensive Care Med. 2012;38(10): 1573–82. https://doi.org/10.1007/s00134-012-2682-1

7. Zhao L, Su F, Zhang N, et al. The impact of the new acute respiratory distress syndrome (ARDS) criteria on Berlin criteria ARDS patients: a multicenter cohort study. BMC Med. 2023;21:456. https://doi.org/10.1186/s12916-023-03144-7

8. Сизикова ТЕ, Лебединская ЕВ, Лебедев ВН, Борисевич СВ. Применение вируснейтрализующих антител для экстренной профилактики и лечения COVID-19. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021;10(4):98–104. https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-4-98-104

9. Арутюнов АА, Авдеев СН, Батюшкин ММ и др. Применение КОВИД-глобулина в терапии COVID-19. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2022;85(3):13–20. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2022-85-3-13-20

10. Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kuralesova AI, Frolova GP. Heterotopic transplants of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hemopoietic tissues. Transplantation. 1968;6(2):230–47. https://doi.org/10.1097/00007890-196803000-00009

11. Мельникова ЕВ, Меркулова ОВ, Меркулов ВА. Клинические исследования препаратов клеточной терапии: опыт рассмотрения зарубежными регуляторными органами. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020;22(2):139–50. https://doi.org/10.15825/1995-1191-2020-2-139-150

12. Friedenstein AJ, Chailakhjan RK, Lalykina KS. The development of fibroblast colonies in monolayer cultures of guinea-pig bone marrow and spleen cells. Cell Tissue Kinet. 1970;3(4):393–403. https://doi.org/10.1111/j.1365-2184.1970.tb00347.x

13. Фриденштейн АЯ, Лациник НВ, Куралесова АИ и др. Клетки-переносчики кроветворного микроокружения. В сб.: Итоги науки и техники. Иммунология. М: ВИНИТИ; 1983. T. 12. C. 5–28.

14. Chailakhyan RK, Kon E, Shekhter AB, et al. Autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells provide complete regeneration in a rabbit model of the Achilles tendon bundle rupture. Int Orthop. 2021;45(12):3263–76. https://doi.org/10.1007/s00264-021-05168-1

15. Гольдштейн ДВ, Макаров АВ, Фатхудинов ТХ и др. Биотрансплантат и способ лечения остеопороза. Патент Российской Федерации № 2265442 C1, 2005. EDN: HXYKOL

16. Гранов АМ, Жаринов ГМ, Зверев ОГ и др. Cпособ лечения аллергических заболеваний. Патент Российской Федерации № 2250773 C1, 2005. EDN: HRCAVW

17. Миронов НВ, Гольдштейн ДВ, Горяйнова ИИ и др. Биотрансплантат и способ лечения паркинсонизма. Патент Российской Федерации № 2259836 C1, 2005. EDN: NLVOIT

18. Гранов АМ, Жаринов ГМ, Некласова НЮ и др. Способ лечения инвазивного рака мочевого пузыря. Патент Российской Федерации № 2257219 C1, 2005. EDN: SARJIW

19. Шахпазян НК, Астрелина ТА, Яковлева МВ. Мезенхимальные клетки из различных тканей человека: биологические свойства, оценка качества и безопасности для клинического применения. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2012;7(1):23–33. EDN: NKDSLH

20. Деев РВ. Клеточная трансплантация в программе лечения COVID-19: пересадка стволовых стромальных (мезенхимальных) клеток. Гены и клетки. 2020;15(2):10– 19. https://doi.org/10.23868/202004012

21. Chailakhyan RK, Aver’yanov AV, Zabozlaev FG, et al. Comparison of the efficiency of transplantation of bone marrow multipotent mesenchymal stromal cells cultured under normoxic and hypoxic conditions and their conditioned media on the model of acute lung injury. Bull Exp Biol Med. 2014;157(1):138–42. https://doi.org/10.1007/s10517-014-2509-x

22. Aslam M, Baveja R, Liang OD, et al. Bone marrow stromal cells attenuate lung injury in a murine model of neonatal chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(11):1122–30. https://doi.org/10.1164/rccm.200902-0242OC

23. Gorman E, Millar J, McAuley D, O’Kane C. Mesenchymal stromal cells for acute respiratory distress syndrome (ARDS), sepsis, and COVID-19 infection: optimizing the therapeutic potential. Expert Rev Respir Med. 2021;15(3):301–24. https://doi.org/10.1080/17476348.2021.1848555

24. Walter J, Ware LB, Matthay MA. Mesenchymal stem cells: mechanisms of potential therapeutic benefit in ARDS and sepsis. Lancet Respir Med. 2014;2(12):1016–26. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(14)70217-6

25. MatthayMA, Calfee CS, ZhuoH, et al. Treatment with allogeneic mesenchymal stromal cells for moderate to severe acute respiratory distress syndrome (START study): a randomised phase 2a safety trial. Lancet Respir Med. 2019;7(2):154–62. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30418-1

26. Nauta AJ, Fibbe WE. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells. Blood. 2007;110(10):3499–506. https://doi.org/10.1182/blood-2007-02-069716

27. Jung JW, Kwon M, Choi JC, et al. Familial occurrence of pulmonary embolism after intravenous, adipose tissue-derived stem cell therapy. Yonsei Med J. 2013;54(5):1293–6. https://doi.org/10.3349/ymj.2013.54.51293

28. Abraham A, Krasnodembskaya A. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles for the treatment of acute respiratory distress syndrome. Stem Cells Transl Med. 2020;9(1):28–38. https://doi.org/10.1002/sctm.19-0205

29. Bruno S, Deregibus MC, Camussi G. The secretome of mesenchymal stromal cells: Role of extracellular vesicles in immunomodulation. Immunol Lett. 2015;168(2):154–8. https://doi.org/10.1016/j.imlet.2015.06.007

30. KonalaVB, MamidiMK, BhondeR, etal. Thecurrentlandscape ofthe mesenchymal stromal cell secretome: A new paradigm for cell-free regeneration. Cytotherapy. 2016;18(1):13–24. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2015.10.008

31. Johnstone RM, Adam M, Hammond JR, et al. Vesicle formation during reticulocyte maturation. Association of plasma membrane activities with released vesicles (exosomes). J Biol Chem. 1987;262(19):9412–20. PMID: 3597417

32. Zhang K, Cheng K. Stem cell-derived exosome versus stem cell therapy. Nat Rev Bioeng. 2023;1:608–9. https://doi.org/10.1038/s44222-023-00064-2

33. Ратушняк МГ, Семочкина ЮП. Экзосомы — природные наночастицы для использования в терапии. Российские нанотехнологии. 2020;15(4):435–50. https://doi.org/10.1134/S1992722320040123

34. Zhuang X, Jiang Y, Yang X, et al. Advances of mesenchymal stem cells and their derived extracellular vesicles as a promising therapy for acute respiratory distress syndrome: from bench to clinic. Front Immunol. 2023;14:1244930. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1244930

35. Liu C, Xiao K, Xie L. Advances in the use of exosomes for the treatment of ALI/ARDS. Front Immunol. 2022;13:971189. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.971189

36. Deng H, Wu L, Liu M, et al. Bone marrow mesenchymal stem cell-derived exosomes attenuate LPS-induced ARDS by modulating macrophage polarization through inhibiting glycolysis in macrophages. Shock. 2020;54(6):828–43. https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001549

37. Morrison TJ, Jackson MV, Cunningham EK, et al. Mesenchymal stromal cells modulate macrophages in clinically relevant lung injury models by extracellular vesicle mitochondrial transfer. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(10):1275–86. https://doi.org/10.1164/rccm.201701-0170OC

38. Xu W, Zilong L, Lijuan H, et al. Exosomes derived from endothelial cells ameliorate acute lung injury by transferring miR-126. Exp Cell Res. 2018;370(1):13–23. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2018.06.003

39. Monsel A, Zhu YG, Gennai S, et al. Therapeutic effects of human mesenchymal stem cell-derived microvesicles in severe pneumonia in mice. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(3):324–36. https://doi.org/10.1164/rccm.201410-1765OC

40. Kaspi H, Semo J, Abramov N, et al. MSC-NTF (NurOwn®) exosomes: a novel therapeutic modality in the mouse LPS-induced ARDS model. Stem Cell Res Ther. 2021;12:72. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02143-w

41. Ткачук ВА, Акопян ЖА, Ефименко АЮ и др. Средство для лечения фиброза тканей на основе компонентов секретома мезенхимных стромальных клеток, способ получения и применения средства. Патент Российской Федерации № RU2766707 C1, 2020. EDN: CBDVKA

42. Shapira S, Schwartz R, Tsiodras S, et al. Inhaled CD24-enriched exosomes (EXO-CD24) as a novel immune modulator in respiratory disease. Int J Mol Sci. 2023;25(1):77. https://doi.org/10.3390/ijms25010077

43. Shapira S, Shimon BM, Hay-Levi M, et al. A novel platform for attenuating immune hyperactivity using EXO-CD24 in COVID-19 and beyond. EMBO Mol Med. 2022;14(9):e15997. https://doi.org/10.15252/emmm.202215997

44. Green O, Shenberg G, Baruch R, et al. Inhaled exosomes genetically manipulated to overexpress CD24 (EXO-CD24) as a compassionate use in severe ARDS patients. Biomedicines. 2023;11(9):2523. https://doi.org/10.3390/biomedicines11092523

45. Liu Y, Zheng P. CD24-Siglec interactions in inflammatory diseases. Front Immunol. 2023;14:1174789. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1174789

46. Fang X, Zheng P, Tang J, et al. CD24: from A to Z. Cell Mol Immunol. 2010;7:100–3. https://doi.org/10.1038/cmi.2009.119

47. Chen G-Y, Tang J, Zheng P, LiuY. CD24 and Siglec-10 selectively repress tissue damage-induced immune responces. Science. 2009;323(5922):1722–5. https://doi.org/10.1126/science.1168988

48. Grigoropoulos I, Tsioulos G, Kastrissianakis A, et al. The safety and potential efficacy of exosomes overexpressing CD24 (EXOCD24) in mild-moderate COVID-19 related ARDS. Resp Res. 2024;25:151. https://doi.org/10.1186/s12931-024-02759-5

49. Shi M-M, Yang Q-Y, Monsel A, et al. Preclinical efficacy and clinical safety of clinical-grade nebulized allogenic adipose mesenchymal stromal cells-derived extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2021;10(10):e12134. https://doi.org/10.1002/jev2.12134

50. Zhu Y-G, Shi M-M, Monsel A, et al. Nebulized exosomes derived from allogenic adipose tissue mesenchymal stromal cells in patients with severe COVID-19: a pilot study. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):220. https://doi.org/10.1186/s13287-022-02900-5

51. LightnerAL, Sengupta V, Qian S, et al. Bone marrow mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicle infusion for the treatment of respiratory failure from COVID-19: A randomized, placebo-controlled clinical trial. Chest. 2023;164(6):1444–53. https://doi.org/10.1016/j.chest.2023.06.024

52. Sengupta V, Sengupta S, Lazo A, et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells as treatment for severe COVID-19. Stem Cells Dev. 2020;29(12):747–54. https://doi.org/10.1089/scd.2020.0080

53. Zarrabi M, Shahrbaf MA, Nouri M, et al. Allogenic mesenchymal stromal cells and their extracellular vesicles in COVID-19 induced ARDS: a randomized controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):169. https://doi.org/10.1186/s13287-023-03402-8

54. Hashemian SM R, Aliannejad R, Zarrabi M, et al. Mesenchymal stem cells derived from perinatal tissues for treatment of critically ill COVID-19-induced ARDS patients: a case series. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):91. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02165-4

55. Lotfy A, AboQuella NM, Wang H. Mesenchymal stromal/stem cell (MSC)-derived exosomes in clinical trials. Stem Cell Res Ther.2023;14(1):66. https://doi.org/10.1186/s13287-023-03287-7

56. Börger V, Bremer M, Ferrer-Tur R, et al. Mesenchymal stem/ stromal cell-derived extracellular vesicles and their potential as novel immunomodulatory therapeutic agents. Int J Mol Sci. 2017;18(7):1450. https://doi.org/10.3390/ijms18071450

57. Xun C, Ge L, Tang F, et al.Insight into the proteomic profiling of exosomes secreted by human OM-MSCs reveals a new potential therapy. Biomed Pharmacother. 2020;131:110584. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.110584

58. Hassanzadeh A, Rahman H, Markov A, et al. Mesenchymal stem/stromal cell-derived exosomes in regenerative medicine and cancer; overview of development, challenges, and opportunities. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):297. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02378-7

59. Xie X, Song Q, Dai C, et al. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a phase I/II clinical trial. Gen Psychiatr. 2023;36(5):e101143. https://doi.org/10.1136/gpsych-2023-101143

60. Lee BC, Kang I, Yu KR. Therapeutic features and updated clinical trials of mesenchymal stem cell (MSC)-derived exosomes. J Clin Med. 2021;10(4):711. https://doi.org/10.3390/jcm10040711

61. Шевелева ОН, Домарацкая ЕИ, Паюшина ОВ. Внеклеточные везикулы и перспективы их использования для регенерации тканей. Биологические мембраны. 2019;36(1):3–14. https://doi.org/10.1134/S0233475518050109

62. Kuznetsov SA, Krebsbach PH, Satomura K, et al. Singlecolony derived strains of human marrow stromal fibroblasts form bone after transplantation in vivo. J Bone Miner Res. 1997;12(9):1335–47. https://doi.org/10.1359/jbmr.1997.12.9.1335

63. Bianco P, Gehron Robey P. Marrow stromal stem cells. J Clin Invest. 2000;105(12):1663–8. https://doi.org/10.1172/JCI10413