Направления совершенствования и вопросы стандартизации лекарственных препаратов на основе ботулинического токсина

Актуальность. Лекарственные препараты ботулинического токсина представляют собой хороший пример использования смертельно опасного токсина в составе уникальных терапевтических препаратов. Однако остается много нерешенных вопросов в отношении биотехнологии, биологической активности, взаимозаменяемости и стандартизации препаратов ботулотоксина.

Цель. Обзор актуальных направлений по совершенствованию лекарственных препаратов на основе ботулинического токсина.

Обсуждение. Рассмотрены лекарственные препараты ботулинического токсина типа А, а также связанные с ними вопросы, требующие решения. Зарегистрированные отечественные и зарубежные лекарственные препараты ботулинического токсина типа А из-за отсутствия международных непатентованных наименований, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения, Коллегией Евразийской экономической комиссии, а также в Российской Федерации, имеют только группировочные наименования. Кроме того, каждый производитель присваивает собственные наименования препаратам ботулотоксина. Для более четкой идентификации, правильного выбора и назначения требуются унификация названий и объединение данных препаратов в одну группу. Продемонстрирована особенность препаратов ботулинического токсина типа А — их существенное различие по многим параметрам, которое не позволяет считать эти препараты сопоставимыми по качественным и количественным характеристикам, что порождает проблему взаимозаменяемости и биоэквивалентности. В связи с этим требуется разработка и закрепление в соответствующих нормативных документах единой номенклатуры лекарственных препаратов ботулотоксина. Анализ данных литературы показал, что производители используют собственные стандартные образцы, поэтому при определении токсичности и лечебного действия разных препаратов ботулотоксина одной и той же единице измерения активности может соответствовать различная белковая нагрузка. В связи с этим рассмотрены вопросы разработки единого международного стандартного образца для определения активности ботулинического токсина типа А с целью стандартизации имеющихся и вновь создаваемых препаратов.

Заключение. Описаны препараты ботулотоксина, имеющие новый состав, в том числе находящиеся на поздних стадиях разработки. Обобщенные данные клинических исследований по эффективности, безопасности и рентабельности препаратов ботулинического токсина типа А могут служить ориентиром для терапевтических назначений.

1. Camargo CHF, Teive HAG. Use of botulinum toxin for movement disorders. Drugs Context. 2019;8:212586. https://doi.org/10.7573/dic.212586

2. Rader RA. Nomenclature of new biosimilars will be highly controversial. Bioprocess Int. 2011;9:26–33.

3. Boone B. Botulinum toxin in aesthetic medicine. In: Katsambas AD, Lotti TM, Dessinioti C, d’Erme AM, eds. European Handbook of Dermatological Treatments. Berlin Heidelberg: Springer; 2015. P. 1089–06. https://doi.org/10.1007/978-3-662-45139-7

4. Choudhury S, Baker MR, Chatterjee S, Kumar H. Botulinum toxin: an update on pharmacology and newer products in development. Toxins (Basel). 2021;13(1):58. https://doi.org/10.3390/toxins13010058

5. Артеменко АР, Куренков АЛ, Беломестова КВ. К вопросу об отсутствии взаимозаменяемости лекарственных препаратов ботулинического токсина типа А. Медицинский совет. 2015;(5):112–23. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-5-112-123

6. Тимербаева СЛ. Неэффективность ботулинотерапии: старая проблема, новые решения. Нервные болезни. 2015;(4):28–32. EDN: VMDAJT.

7. Huang W, Foster JA, Rogachefsky AS. Pharmacology of botulinum toxin. J Am Acad Dermatol. 2000;43(2 Pt 1):249–59. https://doi.org/10.1067/mjd.2000.105567

8. Rosales RL, Bigalke H, Dressler D. Pharmacology of botulinum toxin: differences between type A preparations. Eur J Neurol. 2006;13(Suppl. 1):2–10. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01438.x

9. Samizadeh S, de Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:273–87. https://doi.org/10.2147/ccid.s156851

10. Erbguth FJ. From poison to remedy: the chequered history of botulinum toxin. J Neural Transm (Vienna). 2008;115(4):559–65. https://doi.org/10.1007/s00702-007-0728-2

11. Scott AB, Magoon EH, McNeer KW, Stager DR. Botulinum treatment of strabismus in children. Trans Am Ophthalmol Soc. 1989;87:174–80.

12. Brin MF., James C., Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: a review of the evidence. Biologics. 2014;8:227–41. https://doi.org/10.2147/btt.s65603

13. Jabbari B. Basics of structure and mechanisms of function of botulinum toxin — how does it work? In: Jabbari B. Botulinum toxin treatment: What everyone should know. Berlin/Heidelberg: Springer; 2018. P. 11–7. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/978-3-319-99945-6_2.pdf?pdf=inline%20link

14. Scaglione F. Conversion ratio between Botox®, Dysport®, and Xeomin® in clinical practice. Toxins (Basel). 2016;8(3):65. https://doi.org/10.3390/toxins8030065

15. Brodsky MA, Swope DM, Grimes D. Diffusion of botulinum toxins. Tremor Other Hyperkinetic Mov (N Y). 2012;2:p.tre-02-85-417-1. https://doi.org/10.5334/tohm.120

16. Brin MF, Comella CL, Jankovic J, Lai F, Naumann M; CD-017 BoNTA Study Group. Long-term treatment with botulinum toxin type A in cervical dystonia has low immunogenicity by mouse protection assay. Mov Disord. 2008;23(10):1353–60. https://doi.org/10.1002/mds.22157

17. Dressler D. Five-year experience with incobotulinumtoxinA (Xeomin(®) ): the first botulinum toxin drug free of complexing proteins. Eur J Neurol. 2012;19(3):385–9. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2011.03559.x

18. Park JY, Sunga O, Wanitphakdeedecha R, Frevert J. Neurotoxin impurities: a review of threats to efficacy. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020;8(1):e2627. https://doi.org/10.1097%2FGOX.0000000000002627

19. Hanna E., Pon K. Updates on botulinum neurotoxins in dermatology. Am J Clin Dermatol. 2020;21(2):157–62. https://doi.org/10.1007/s40257-019-00482-2

20. Мантурова НЕ, Чайковская ЕА, Тимербаева СЛ. Препараты ботулинического токсина: что мы имеем и что видим на горизонте? Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2020;(2):70–80. https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia202002170

21. Ascher B, Rzany B, Kestemont P, Hilton S, Heckmann M, Bodokh I, et al. Liquid formulation of abobotulinumtoxinA: a 6-month, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled study of a single treatment, ready-to-use toxin for moderate-to-severe glabellar lines. Aesthet Surg J. 2020;40(1):93–104. https://doi.org/10.1093/asj/sjz003

22. Ascher B, Kestemont P, Boineau D, Bodokh I, Stein A, Heckmann M, et al. Liquid formulation of abobotulinumtoxinA exhibits a favorable efficacy and safety profile in moderate to severe glabellar lines: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator–controlled trial. Aesthet Surg J. 2018;38(2):183–91. https://doi.org/10.1093/asj/sjw272

23. Poewe W, Burbaud P, Castelnovo G, Jost WH, Ceballos-Baumann AO, Banach M, et al. Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA liquid formulation in cervical dystonia: a randomized-controlled trial. Mov Disord. 2016;31(11):1649–57. https://doi.org/10.1002/mds.26760

24. Monheit GD, Nestor MS, Cohen J, Mitchel PG, Gold MH, Tichy EH, Swinyer L. Evaluation of QM1114, a novel ready-to-use liquid botulinum toxin, in aesthetic treatment of glabellar lines. In: 24th World Congress of Dermatology “A new ERA for global dermatology”. Milan; 2019. https://www.wcd2019milan-dl.org/abstract-book/documents/late-breaking-abstracts/03-aesthetic-cosmetic-dermatology/evaluation-of-qm1114-a-novel-490.pdf

25. Kutschenko A, Weisemann J, Kollewe K, Fiedler T, Alvermann S, Boselt S, et al. Botulinum neurotoxin serotype D — a potential treatment alternative for BoNT/A and B non-responding patients. Clin Neurophysiol. 2019;130(6):1066–73. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2019.02.007

26. Rystedt A, Karlqvist M, Bertilsson M, Naver H, Swartling C. Effect of botulinum toxin concentration on reduction in sweating: a randomized, double-blind study. Acta Derm Venereol. 2013;93(6):674–8. https://doi.org/10.2340/00015555-1606

27. Bentivoglio AR, del Grande A, Petracca M, Ialongo T, Ricciardi L. Clinical differences between botulinum neurotoxin type A and B. Toxicon. 2015;107(Pt A):77–84. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.08.001