Клиническая эффективность ингибирования рецептора интерлейкина-6 при COVID-19 левилимабом и перспективы его применения при синдроме высвобождения цитокинов другой этиологии

Смертность при COVID-19 ассоциирована с повышением уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6). Левилимаб – моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6 с доказанной клинической эффективностью у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Цель работы: уточнить ассоциацию тяжести клинических проявлений COVID-19 и эффективности левилимаба с уровнем ИЛ-6 и определить возможность применения левилимаба при других состояниях, сопровождающихся синдромом высвобождения цитокинов.

Материалы и методы: для подгруппового анализа использованы данные пациентов с COVID-19, участников клинического исследования CORONA, у которых был определен исходный уровень ИЛ-6. Подгруппы были сформированы на основании исходных значений уровня ИЛ-6: ≤5 пг/мл (нормальный уровень) и >5 пг/мл (повышенный уровень). Подгрупповой анализ включал описательную статистику и динамику клинико-лабораторных параметров пациентов изучаемых подгрупп на этапе скрининга, в день введения исследуемого препарата и далее до 14 суток. Сравнение долей пациентов, которым потребовалось назначения терапии спасения, было выполнено точным тестом Фишера.

Результаты: в анализ включили 91 пациента (47 из группы пациентов, получивших левилимаб, и 44 из группы пациентов, получивших плацебо). Исходно повышенный уровень ИЛ-6 наблюдался у 31 (66%) из 47 в группе пациентов, получивших левилимаб, и 29 (48,4%) из 44 в группе пациентов, получивших плацебо. У пациентов с высоким уровнем ИЛ-6 наблюдались более выраженные клинические проявления пневмонии и отклонения показателей маркеров воспаления. Высокий уровень ИЛ-6 был ассоциирован с необходимостью назначения терапии спасения (ОШ=3,714; 95% ДИ 1,317–9,747; p=0,0183), в большей степени в группе пациентов, получивших плацебо (ОШ=8,889; 95% ДИ 2,098–33,31; p=0,0036), в которой также наблюдались длительно сохраняющиеся отклонения клинико-лабораторных параметров.

Выводы: ИЛ-6 является одним из важнейших элементов патогенеза синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19 и других состояниях. Повышенный уровень ИЛ-6 ассоциирован с более тяжелым течением COVID-19. Ингибирование рецепторов ИЛ-6 левилимабом приводит к клиническому улучшению у пациентов с тяжелым течением COVID-19, что позволяет предположить эффективность левилимаба в качестве патогенетической терапии синдрома высвобождения цитокинов различной этиологии.

1. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020;46(5):846–8. https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x

2. Karakike E, Giamarellos-Bourboulis EJ. Macrophage activation-like syndrome: a distinct entity leading to early death in sepsis. Front Immunol. 2019;10:55. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00055

3. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y, et al. Dysregulation of immune response in patients with Coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020;71(15):762–8. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa248

4. Kotch C, Barrett D, Teachey DT. Tocilizumab for the treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced cytokine release syndrome. Expert Rev Clin Immunol. 2019;15(8):813–22. https://doi.org/10.1080/1744666X.2019.1629904

5. Мазуров ВИ, Зоткин ЕГ, Гайдукова ИЗ, Иливанова ЕП, Кропотина ТВ, Плаксина ТВ и др. Эффективность и безопасность применения левилимаба в комбинации с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом: результаты II фазы исследования AURORA. Научно-практическая ревматология. 2021;59(2):141–51. https://doi.org/10.47360/1995-4484-2021-141-151

6. Lomakin NV, Bakirov BA, Protsenko DN, Mazurov VI, Musaev GH, Moiseeva OM, et al. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflamm Res. 2021;70(10-12):1233–46. https://doi.org/10.1007/s00011-021-01507-5

7. Kaplon H, Reichert JM. Antibodies to watch in 2021. mAbs. 2021;13(1):1860476. https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1860476

8. Said EA, Al-Reesi I, Al-Shizawi N, Jaju S, Al-Balushi MS, Koh CY, et al. Defining IL-6 levels in healthy individuals: a meta-analysis. J Med Virol. 2021;93(6):3915–24. https://doi.org/10.1002/jmv.26654

9. McElvaney OJ, Curley GF, Rose-John S, McElvaney NG. Interleukin-6: obstacles to targeting a complex cytokine in critical illness. Lancet Respir Med. 2021;9(6):643–54. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00103-X

10. Fisher RA. Statistical methods for research workers. In: Kotz S, Johnson NL, eds. Breakthroughs in Statistics. Springer Series in Statistics. New York: Springer; 1992. P. 66-70. https://doi.org/10.1007/978-1-4612-4380-9_6

11. Uchiyama Y, Yoshida H, Koike N, Hayakawa N, Sugita A, Nishimura T, Mihara M. Anti-IL-6 receptor antibody increases blood IL-6 level via the blockade of IL-6 clearance, but not via the induction of IL-6 production. Int Immunopharmacol. 2008;8(11):1595–601. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2008.07.002

12. Nishimoto N, Terao K, Mima T, Nakahara H, Takagi N, Kakehi T. Mechanisms and pathologic significances in increase in serum interleukin-6 (IL-6) and soluble IL-6 receptor after administration of an anti-IL-6 receptor antibody, tocilizumab, in patients with rheumatoid arthritis and Castleman disease. Blood. 2008;112(10):3959–64. https://doi.org/10.1182/blood-2008-05-155846

13. Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, Taylor MD, Sinha P, Calfee CS, et al. Cytokine elevation in severe and critical COVID-19: a rapid systematic review, meta-analysis, and comparison with other inflammatory syndromes. Lancet Respir Med. 2020;8(12):1233–44. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30404-5

14. Del Valle DM, Kim-Schulze S, Huang HH, Beckmann ND, Nirenberg S, Wang B, Lavin Y, et al. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med. 2020;26(10):1636–43. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1051-9

15. Moore JB, June CH. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020;368(6490):473–4. https://doi.org/10.1126/science.abb8925

16. Chen X, Zhao B, Qu Y, Chen Y, Xiong J, Feng Y, et al. Detectable serum severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 viral load (RNAemia) is closely correlated with drastically elevated Interleukin 6 level in critically ill patients with Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;71(8):1937–42. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa449

17. Laing AG, Lorenc A, Del Molino Del Barrio I, Das A, Fish M, Monin L, et al. A dynamic COVID-19 immune signature includes associations with poor prognosis. Nat Med. 2020;26(10):1623–35. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1038-6

18. McElvaney OJ, Hobbs BD, Qiao D, McElvaney OF, Moll M, McEvoy NL, et al. A linear prognostic score based on the ratio of interleukin-6 to interleukin-10 predicts outcomes in COVID-19. eBioMedicine. 2020;61(1):103026. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2020.103026

19. Webb BJ, Peltan ID, Jensen P, Hoda D, Hunter B, Silver A, et al. Clinical criteria for COVID-19-associated hyperinflammatory syndrome: a cohort study. Lancet Rheumatol. 2020;2(12):e754–63. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30343-X

20. Molano Franco D, Arevalo-Rodriguez I, Roqué IFM, Montero Oleas NG, Nuvials X, Zamora J. Plasma interleukin-6 concentration for the diagnosis of sepsis in critically ill adults. Cochrane Database Syst Rev. 2019;(4):CD011811. https://doi.org/10.1002/14651858.CD011811.pub2

21. Klinger M, Brandl C, Zugmaier G, Hijazi Y, Bargou RC, Topp MS, et al. Immunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood. 2012;119(26):6226–33. https://doi.org/10.1182/blood-2012-01-400515

22. Porter DL, Levine BL, Kalos M, Bagg A, June CH. Chimeric antigen receptor–modified T cells in chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med. 2011;365(8):725–33. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1103849

23. Tay SH, Toh MMX, Thian YL, Vellayappan BA, Fairhurst A-M, Chan YH, et al. Cytokine release syndrome in cancer patients receiving immune checkpoint inhibitors: a case series of 25 patients and review of the literature. Front Immunol. 2022;13:807050. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.807050

24. Osuchowski MF, Winkler MS, Skirecki T, Cajander S, Shankar-Hari M, Lachmann G, et al. The COVID-19 puzzle: deciphering pathophysiology and phenotypes of a new disease entity. Lancet Respir Med. 2021;9(6):622–42. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00218-6

25. Ghosn L, Chaimani A, Evrenoglou T, Davidson M, Graña C, Schmucker C, et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2021;(3):CD013881. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013881

26. Khan FA, Stewart I, Fabbri L, Moss S, Robinson K, Smyth AR, Jenkins G. Systematic review and meta-analysis of anakinra, sarilumab, siltuximab and tocilizumab for COVID-19. Thorax. 2021;76(9):907–19. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2020-215266

27. REMAP-CAP Investigators, Gordon AC, Mouncey PR, Al-Beidh F, Rowan KM, Nichol AD, Arabi YM, et al. Interleukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021;384(16):1491–502. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433

28. Group RC. Tocilizumab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet. 2021;397(10285):1637–45. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00676-0

29. Kyriakopoulos C, Ntritsos G, Gogali A, Milionis H, Evangelou E, Kostikas K. Tocilizumab administration for the treatment of hospitalized patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Respirology. 2021;26(11):1027–40. https://doi.org/10.1111/resp.14152

30. Vela D, Vela-Gaxha Z, Rexhepi M, Olloni R, Hyseni V, Nallbani R. Efficacy and safety of tocilizumab versus standard care/placebo in patients with COVID-19; a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(5):1955–63. https://doi.org/10.1111/bcp.15124

31. Rubio-Rivas M, Forero CG, Mora-Luján JM, Montero A, Formiga F, Homs NA, et al. Beneficial and harmful outcomes of tocilizumab in severe COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. 2021;41(11):884–906. https://doi.org/10.1002/phar.2627

32. Belletti A, Campochiaro C, Marmiere M, Likhvantsev V, Yavorovskiy A, Dagna L, et al. Efficacy and safety of IL-6 inhibitors in patients with COVID-19 pneumonia: a systematic review and meta-analysis of multicentre, randomized trials. Ann Intensive Care. 2021;11(1):152. https://doi.org/10.1186/s13613-021-00941-2

33. Angriman F, Ferreyro BL, Burry L, Fan E, Ferguson ND, Husain S, et al. Interleukin-6 receptor blockade in patients with COVID-19: placing clinical trials into context. Lancet Respir Med. 2021;9(6):655–64. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(21)00139-9

34. Le RQ, Li L, Yuan W, Shord SS, Nie L, Habtemariam BA, et al. FDA approval summary: tocilizumab for treatment of chimeric antigen receptor T cell-induced severe or life-threatening cytokine release syndrome. Oncologist. 2018;23(8):943–7. https://doi.org/10.1634/theoncologist.2018-0028

35. Teachey DT, Rheingold SR, Maude SL, Zugmaier G, Barrett DM, Seif AE, et al. Cytokine release syndrome after blinatumomab treatment related to abnormal macrophage activation and ameliorated with cytokine-directed therapy. Blood. 2013;121(26):5154–7. https://doi.org/10.1182/blood-2013-02-485623

36. Campochiaro C, Farina N, Tomelleri A, Ferrara R, Lazzari C, De Luca G, et al. Tocilizumab for the treatment of immune-related adverse events: a systematic literature review and a multicentre case series. Eur J Intern Med. 2021;93:87–94. https://doi.org/10.1016/j.ejim.2021.07.016

37. Doms J, Prior JO, Peters S, Obeid M. Tocilizumab for refractory severe immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Ann Oncol. 2020;31(9):1273–5. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.05.005

38. Masui-Ito A, Okamoto R, Ikejiri K, Fujimoto M, Tanimura M, Nakamori S, et al. Tocilizumab for uncontrollable systemic inflammatory response syndrome complicating adult-onset Still disease: case report and review of literature. Medicine (Baltimore). 2017;96(29):e7596. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000007596

39. Мазуров ВИ, Королев МА, Пристром АМ, Кундер ЕВ, Сорока НФ, Кастанаян АА и др. Эффективность и безопасность левилимаба в сочетании с метотрексатом при лечении пациентов с активным ревматоидным артритом, устойчивым к монотерапии метотрексатом (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы, SOLAR). Современная ревматология. 2021;15(4):13–23. https://doi.org/10.14412/1996-7012-2021-4-13-23

40. Nilsonne G, Lekander M, Akerstedt T, Axelsson J, Ingre M. Diurnal variation of circulating Interleukin-6 in humans: a meta-analysis. PLoS One. 2016;11(11):e0165799. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0165799

41. Pou KM, Massaro JM, Hoffmann U, Vasan RS, Maurovich-Horvat P, Larson MG, et al. Visceral and subcutaneous adipose tissue volumes are cross-sectionally related to markers of inflammation and oxidative stress: the Framingham Heart Study. Circulation. 2007;116(11):1234–41. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.710509

42. Roytblat L, Rachinsky M, Fisher A, Greemberg L, Shapira Y, Douvdevani A, et al. Raised interleukin-6 levels in obese patients. Obes Res. 2000;8(9):673–5. https://doi.org/10.1038/oby.2000.86

43. Popkin BM, Du S, Green WD, Beck MA, Algaith T, Herbst CH, et al. Individuals with obesity and COVID-19: a global perspective on the epidemiology and biological relationships. Obes Rev. 2020;21(11):e13128. https://doi.org/10.1111/obr.13128

44. Hamer M, Gale CR, Kivimäki M, Batty GD. Overweight, obesity, and risk of hospitalization for COVID-19: a community-based cohort study of adults in the United Kingdom. Proc Natl Acad Sci USA. 2020;117(35):21011–3. https://doi.org/10.1073/pnas.2011086117

45. Velavan TP, Meyer CG. Mild versus severe COVID-19: laboratory markers. Int J Infect Dis. 2020;95:304–7. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.04.061

46. Mazaheri T, Ranasinghe R, Al-Hasani W, Luxton J, Kearney J, Manning A, et al. A cytokine panel and procalcitonin in COVID-19, a comparison between intensive care and non-intensive care patients. PLoS One. 2022;17(5):e0266652. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0266652