Особенности государственной регистрации и обеспечения качества лекарственных препаратов бактериофагов в Российской Федерации

Разработка и внедрение новых лекарственных препаратов для медицинского применения на основе бактериофагов являются важным направлением сдерживания повсеместного распространения инфекционных заболеваний, вызываемых патогенными микроорганизмами с множественной устойчивостью к лекарственным препаратам. В современной мировой практике существуют два подхода к производству препаратов бактериофагов: системный с регулирующим участием государственных органов контроля и персонализированный.

Цель работы — проанализировать особенности нормативно-правового регулирования и различия методических подходов к производству и изготовлению лекарственных препаратов бактериофагов для медицинского применения в Российской Федерации и определить основные этапы комплексного подхода к разработке препаратов бактериофагов с учетом совершенствования государственных механизмов управления и контроля для обеспечения их качества, эффективности и безопасности. В статье рассмотрен опыт применения лечебных препаратов бактериофагов в странах Европы, США и в России, отмечены основные причины, приведшие к прекращению коммерческого производства бактериофагов за рубежом и одновременно успешному развитию фаготерапии и фагопрофилактики в Советском Союзе. В настоящее время Российская Федерация является единственным государством в мире, на территории которого официально внедрены фармакопейные стандарты качества препаратов бактериофагов.

В статье представлены преимущества и недостатки системного и персонализированного подходов к производству препаратов бактериофагов, проанализированы нормативные правовые документы, регулирующие производство, изготовление лекарственных препаратов в Российской Федерации. Отмечено, что, несмотря на актуальность применения персонализированного подхода к лечению и профилактике инфекционных заболеваний человека, правовые основания для персонализированного применения бактериофагов практически отсутствуют как в России, так и в других странах мира. Для осуществления государственного контроля и надзора за качеством изготовленных лечебно-профилактических препаратов бактериофагов в случае их применения в рамках персонализированного подхода были определены основные этапы порядка изготовления препаратов бактериофагов и контроля их качества.

1. Давыдов ДС. Национальная стратегия Российской Федерации по предупреждению распространения устойчивости патогенных микроорганизмов к антимикробным препаратам: трудности и перспективы сдерживания одной из глобальных биологических угроз XXI века. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2018;18(1):50–6. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2018-18-1-50-56

2. Summers WC. Félix d'Herelle and the Origins of Molecular Biology. New Haven, Conn: Yale University Press; 1999.

3. Eaton MD, Bayne-Jones S. Bacteriophage therapy: review of the principles and results of the use of bacteriophage in the treatment of infections. JAMA. 1934;23:1769–939.

4. Krueger AP, Scribner EJ. Bacteriophage therapy. II. The bacteriophage: its nature and its therapeutic use. JAMA. 1941;19:2160–277.

5. Carlton RM. Phage therapy: past history and future prospects. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 1999;47(5):267–74.

6. Górski A, Borysowski J, Miedzybrodzki R, Weber-Dabrowska B. Bacteriophages in medicine. In: McGrath S, van Sinderen D, eds. Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology. Norfolk, UK: Caister Academic Press; 2007. P. 125–58.

7. Власов ВВ, Тикунова НВ, Морозова ВВ. Бактериофаги как терапевтические препараты: что сдерживает их применение в медицине. Биохимия. 2020;85(11):1587–600. https://doi.org/10.1134/S0006297920110061

8. Алешкин АВ, Алешкин ВА, Афанасьев СС, Галимзянов ХМ, Рубальский ОВ, Теплый ДЛ и др. Бактериофаги в инфекционной патологии. Часть II: Современная история исследований фагопрофилактики и фаготерапии кишечных инфекций. Астраханский медицинский журнал. 2016;11(3):8–17.

9. Красильников ИВ, Лыско КА, Отрашевская ЕВ, Лобастова АК. Препараты бактериофагов: краткий обзор современного состояния и перспектив развития. Сибирский медицинский журнал (г. Томск). 2011;26(2-2):33–7.

10. Субботин АВ, Функнер ЕВ, Урман МГ. Применение Секстафага в комплексной антибактериальной терапии инфицированного панкреонекроза. В кн.: Материалы Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование». Пермь; 2006. С. 191–7.

11. Акимкин ВГ, Дарбеева ОС, Колков ВФ. Бактериофаги: исторические и современные аспекты их применения: опыт и перспективы. Клиническая практика. 2010;(4):48–54.

12. Сигарева ЛП., Бунтовская АС. Перспективы применения бактериофагов для профилактики дисбактериоза. В кн.: II Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инновации в здоровье нации». СПб; 2018. С. 331–4.

13. Балянова ЕГ, Бойков СА, Картавцева АВ, Шатохина НС. Комплексное лечение бронхообструктивных заболеваний у детей младшего возраста с использованием бактериофагов. В кн.: Науки о человеке. Сборник статей по материалам четвертого конгресса молодых ученых и специалистов, Огородова ЛМ, Капилевич ЛВ, ред. Томск: СГМУ; 2003. С. 61.

14. Асланов БИ, Любимова АВ, Зуева ЛП, Малашенко АА, Шаляпина НА, Рубин ГВ. Бактериофаги для купирования вспышки, вызванной Staphylococcus aureus, в отделении реанимации новорожденных. Медицинский альманах. 2015;(5):115–8.

15. Хавкин АИ, Алешкин АВ, Зейгарник МВ. Перспективы фаготерапии при болезнях органов пищеварения у детей. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(4):82–90. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2018-4-82-90

16. Брюсов ПГ, Зубрицкий ВФ, Исламов РН, Низовой АВ, Фоминых ЕМ. Фагопрофилактика и фаготерапия хирургических инфекций. Военно-медицинский журнал. 2011;332(4):34–9.

17. Габриэлян НИ, Горская ЕМ, Цирульникова ОМ. Возможности использования бактериофагов в хирургии и трансплантологии. Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2012;14(1);106–13.

18. Самохин АГ, Фёдоров ЕА, Козлова ЮН, Тикунова НВ, Павлов ВВ, Морозова ВВ, Кретьен СО. Применение литических бактериофагов при хирургическом лечении парапротезной инфекции эндопротеза тазобедренного сустава (пилотное исследование). Современные проблемы науки и образования. 2016;(6):209. https://doi.org/10.17513/spno.25851

19. Кожарская ГВ. Применение синегнойного бактериофага при лечении гнойного осложнения после абдоминопластики. Инфекция и иммунитет. 2017;S:781.

20. Бесчастнов ВВ, Леонтьев АЕ, Рябков МГ, Юданова ТН, Кичин ВВ, Павленко ИВ и др. Использование бактериофагов для профилактики инфекций области хирургического вмешательства при свободной кожной пластике. МедиАль. 2019;(1):19–21.

21. Леонтьев АЕ, Павленко ИВ, Ковалишена ОВ, Саперкин НВ, Тулупов АА, Бесчастнов ВВ. Применение фаготерапии в лечении ожоговых больных. Современные технологии в медицине. 2020;12(3):95–104. https://doi.org/10.17691/stm2020.12.3.12

22. Бесчастнов ВВ, Юданова ТН, Бегун СМ, Лузан АС, Широкова ИЮ, Белянина НА и др. Использование гидрогелевых раневых покрытий в комбинации с бактериофагами. Вестник экспериментальной и клинической хирургии. 2020;13(3):279–84. https://doi.org/10.18499/2070-478X-2020-13-3-279-284

23. Ворошилова НН, Алферова ЭВ, Дарбеева ОС, Майская ЛМ, Перепанова ТС, Лазарева ЕБ и др. Изучение клинической эффективности препарата бактериофага энтеробактер поливалентного очищенного. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2010;(2):31–3.

24. Степанова НР, Геворкян МА. Бактериофаги: аспекты применения в акушерстве и гинекологии. Медицинский совет. 2015;(9):10–4.

25. Перепанова ТС, Малова ЮА, Толордава ЭР, Круглов АН. Профилактика и терапия препаратами бактериофагов инфекций мочевых путей. В кн.: Материалы Четвертой научно-практической конференции с международным участием «БАКТЕРИОФАГИ: теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности» к 70-летию профессора В.А. Алешкина. М.; 2018. С. 57.

26. Васильев АО, Зайцев АВ, Калинина НА, Ширяев АА, Ким ЮА, Пушкарь ДЮ. Бактериофаги в лечении инфекций нижних мочевыводящих путей. Consilium medicum. 2019;21(7):38–41. https://doi.org/10.26442/20751753.2019.7.190511

27. Зефирова ТП, Алёшкин АВ. Вирусная польза. Бактериофаги и профилактическая медицина. StatusPraesens. Гинекология, акушерство, бесплодный брак. 2019;(4):125–30.

28. Хараева ЗФ, Блиева ЛЗ, Шорова ДХ, Эльмурзаева ДА, Накова ЛВ. Антибиотикочувствительность штаммов Staphylococcus aureus, выделенных у бактерионосителей и результаты применения препаратов бактериофагов для санации носоглотки. Успехи современной науки и образования. 2016;8(12):104–6.

29. Дмитриева НА, Мишина АВ. Перспектива применения бактериофагов у пациентов клиники стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. Стоматология. 2018;97(6-2):33.

30. Рязанцев СВ, Шахов АВ, Абдулкеримов ХТ. Роль и место бактериофагов в современной оториноларингологии. Медицинский совет. 2019;(8):72–5. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-8-72-75

31. Ганненко АС, Мирошниченко ВВ, Масимов А. Применение бактериофагов для лечения воспалительных заболеваний пародонта. Проблемы стоматологии. 2020;16(1):64–9. https://doi.org/10.18481/2077-7566-20-16-1-64-69

32. Талыбова ДХ, Новрузова МС, Байрамова РС, Алиева ХМ. Использование стафилококкового бактериофага при лечении хронического отита. Медицинские новости. 2020;(5):61–3.

33. Сережин ИН, Даутова ЗА, Никова ГА, Фаттахов ВТ. Первые результаты применения пиобактериофага поливалентного в профилактике раневой инфекции глаза. В кн.: Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». Уфа; 1996. С. 24.

34. Асланов БИ, Любимова АВ, Зуева ЛП. Бактериофаги как эффективные противоэпидемические средства для купирования вспышек внутрибольничных инфекций. Журнал инфектологии. 2019;11(1):65–70. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-1-65-70

35. Куракин ЭС. Применение бактериофага в профилактике и лечении госпитального шигеллеза. Инфекция и иммунитет. 2017;(S):724.

36. Pirnay JP, De Vos D, Verbeken G, Merabishvili M, Chanishvili N, Vaneechoutte M., et al. The phage therapy paradigm: prêt-à-porter or sur-mesure? Pharm Res. 2011;28(4):934–37. https://doi.org/10.1007/s11095-010-0313-5

37. Алешкин АВ, Селькова ЕП, Ершова ОН, Савин ИА, Шкода АС, Бочкарева СС и др. Концепция персонализированной фаготерапии пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии, страдающих инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи. Фундаментальная и клиническая медицина. 2018;3(2):66–74. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2018-3-2-66-74

38. Киселева ИА, Алешкин АВ, Ершова ОН, Воложанцев НВ, Светоч ЭА, Новикова ЛИ, Бочкарева СС. Бактериофаги в профилактике инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи: пути повышения эффективности. Инфекция и иммунитет. 2016;6(3):44.

39. McCallin S, Sacher JC, Zheng J, Chan BK. Current state of compassionate phage therapy. Viruses. 2019;11(4):343. https://doi.org/10.3390/v11040343

40. Slater JE, Menzies SL, Bridgewater J, Mosquera A, Zinderman CE, Ou AC, et al. The US Food and Drug Administration review of the safety and effectiveness of nonstandardized allergen extracts. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(4):1014–9. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2012.01.066

41. Cisek AA, Dąbrowska I, Gregorczyk KP, Wyżewski Z. Phage therapy in bacterial infections treatment: one hundred years after the discovery of bacteriophages. Curr Microbiol. 2017;74(2):277–83. https://doi.org/10.1007/s00284-016-1166-x

42. Ландышев НН, Воронько ЯГ, Тимошина ОЮ, Суслина СН, Акимкин ВГ, Мирошников КА. Обзор законодательства в области обращения персонализированных препаратов бактериофагов. Вопросы вирусологии. 2020;65(5):259–66. https://doi.org/10.36233/0507-4088-2020-65-5-2