Основные технологические процессы, используемые при производстве биомедицинских клеточных продуктов

Получение специфичных, эффективных и безопасных биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) предполагает осуществление следующих типовых операций: а) получение клеточной линии определенного клеточного состава; б) наработка клеток определенной клеточной линии в количествах, необходимых для терапевтического применения в составе БМКП; в) контроль качества и стандартизация полученной клеточной линии. Наиболее предпочтительными для целей клеточной терапии специалисты считают мезенхимальные стромальные клетки (МСК). Получение клеточной линии определенного клеточного состава включает пять последовательно выполняемых этапов: отбор донора, отбор биологического материала, выделение клеток из материала донора, получение стандартизуемой популяции однородных клеток, охарактеризование клеточного состава клеточной линии и ее паспортизация. Процесс наработки клеточной линии в количествах, позволяющих, их терапевтическое применение в составе БМКП, включает подбор питательной среды для выращивания МСК, культивирование в специальных биореакторах, контроль параметров культивирования. Контроль качества и стандартизация полученной клеточной линии предполагает разработку общих требований к показателям качества, применимых ко всем клеточным линиям; и частных, которые будут использоваться для оценки терапевтических препаратов, имеющих свой круг показаний (например, для лечения сахарного диабета, костной пластики, восстановление кровоснабжения ишемизированного миокарда). В статье на основе анализа научной литературы и патентов, впервые приведено описание контрольных точек типовых операций и основных технологических приемов, используемых при производстве БМКП и оценке их качества, которые должны быть в поле зрения экспертов контрольного органа; сформулированы требования к содержанию документации, представляемой разработчиком БМКП в регистрационном досье в контрольный орган.

biomedical cellular product, biomedical cell technologies, stem cells, cell lines, embryonic stem cells, pluripotent stem cells, human mesenchymal stromal/stem cell, adipocytes, osteoblasts, aneuploidy, malignant transformation, биомедицинский клеточный продукт, биомедицинские клеточные технологии, стволовые клетки, плюрипотентные стволовые клетки, клеточные линии, эмбриональные стволовые клетки, адипоциты, остеобласты, анеуплоидия, злокачественная трансформация

1. О биомедицинских клеточных продуктах. Проект Федерального закона № 717040-6 от 06.02.2015 г. [cited 2015 March 5]. Available from: http://asozd2.duma.gov.ru/main.nsf/%28SpravkaNew%29?OpenAgent&RN=717040-6&02.

2. Placzek M.R., Chung I.-M., Macedo H.M., Ismail S., Blanco T.M., Lim M. et al. Stem cell bioprocessing: fundamentals and principles. J. R. Soc. Interface 2009; 6: 209-32.

3. Sensebé L., Gadelorge M., Fleury-Cappellesso S. Production of mesenchymal stromal/stem cells according to good manufacturing practices: a review. Stem Cell Res. Therapy 2013; 4: 66-71.

4. Liras A. Future research and therapeutic applications of human stem cells: general, regulatory, and bioethical aspects. J. Transl. Med. 2010; 8: 131.

5. Rigotti G., Marchi A., Sbarbati A. Adipose-derived mesenchymal stem cells: past, present, and future. Aesthet Plast Surg. 2009; 33: 271-3.

6. Lombardo E., van der Poll T., DelaRosa O., Dalemans W. Mesenchymal stem cells as a therapeutic tool to treat sepsis. World J Stem Cells 2015; 7(2): 368-79.

7. Adipogenic differentiation and analysis of MSC. PromoCell GmbH. [cited 2015 March 5]. Available from: www.promocell.com.

8. Dominici M., Le Blanc K., Mueller I., Slaper-Cortenbach I., Marini F., Krause D. et al. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy 2006; 8: 315-7.

9. Phinney D.G., Sensebé L. Mesenchymal stromal cells: misconceptions and evolving concepts. Cytotherapy 2013; 15: 140-5.

10. Pieternella S., Noort W.A., Scherjon S.A., Kleuburg-van der Keur G., Krusselbrink A.B., van Bezoouen R.L. et al. Mesenchymal stem cells in human second-trimester bone marrow, liver, lung, and spleen exhibit a similar immunophenotype but a heterogeneous multilineage differentiation potential. J Hematol. 2003; 88: 845-52.

11. Бурунова В.И. Проблемы стандартизации при получении клеточных культур мезенхимального происхождения: экспериментальный и теоретический анализ: автореф. дис.. канд. биол. наук. М.; 2011.

12. Goodwin H.S., Bicknese A.R., Chien S.N., Bogucki B.D., Quinn C.O., Wall D.A. Multilineage differentiation activity by cells isolated from umbilical cord blood: expression of bone, fat, and neural markers. Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7(11): 581-8.

13. Gronthos S., Franklin D.M., Leddy H.A., Robey P.G., Storms R.W., Gimble J.M. Surface protein characterization of human adipose tissue-derived stromal cells. J Cell Physiol. 2001; 189(1): 54-63.

14. Viswanathan S., Keating A., Deans R., Hematti P., Prockop D., Stroncek D.F. et al. Soliciting strategies for developing cell-based reference materials to advance mesenchymal stromal cell research and clinical translation. Stem Cells Develop. 2014; 23(11): 1157-67.

15. Vater C., Kasten P., Stiehler M. Culture media for the differentiation of mesenchymal stromal cells. Acta Biomaterialia 2011; 7: 463-77.

16. Martins J.P., Santos J.M., de Almeida J.M., Filipe M.A., de Almeida M.V., Almeida S.C. et al. Towards an advanced therapy medicinal product based on mesenchymal stromal cells isolated from the umbilical cord tissue: quality and safety data. Stem Cell Res Ther. 2014; 5(1): 9. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4055140/pdf/scrt398.pdf.

17. Giardini M.A., Segatto M., da Silva M.S., Nunes V.S., Cano M.I. Telomere and telomerase biology. Prog Mol Biol Transl Sci. 2014; 125: 1-40.

18. Wang Y., Zhang Z., Chi Y., Zhang Q., Xu F., Yang Z. et al. Long-term cultured mesenchymal stem cells frequently develop genomic mutations but do not undergo malignant transformation. Cell Death and Disease. 2013; 4: e950. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3877551/pdf/cddis2013480a.pdf.

19. Boxall S.A., Jones E. Markers for characterization of bone marrow multipotential stromal cells. Stem Cells Intern. 2012; Article ID 975871. [cited 2015 March 25]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3361338/pdf/SCI2012-975871.pdf.

20. Chase L.G., Yang S., Zachar V., Yang Z., Lakshmipathy U., Bradford J. et al. Development and characterization of a clinically compliant xeno-free culture medium in good manufacturing practice for human multipotent mesenchymal stem cells. Stem Cells Transl. Med. 2012; 1: 750-8.

21. Kolkundkar U., Gottipamula S., Majumdar A.S. Cell therapy manufacturing and quality control: current process and regulatory challenges. J Stem Cell Res Ther. 2014; 4(9). Available from: http://omicsonline.org/open-access/cell-therapy-manufacturing-and-quality-control-current-process-and-regulatory-challenges-2157-7633.1000230.pdf.

22. Hirschel M., Wojciechowski R.J., Arneson K. Biomanufacturing suite and methods for large-scale production of cells, viruses, and biomolecules. App. WO № 2014/036187; 2014.

23. Чулкова Т.Ю., Курбанова Е.К., Новиков Ю.Н., Гусаров Д.А. Одноразовые системы. Плюсы и минусы использования. Решения для апстрим процесса (мини-обзор). Биофармацевтический журнал 2013; 5(1): 3-12.

24. Tarte K., Gaillard J., Lataillade J.J., Fouillard L., Becker M., Mossafa H. et al. Société Française de Greffe de Moelle et Thérapie Cellulaire: clinical-grade production of human mesenchymal stromal cells: occurrence of aneuploidy without transformation. Blood 2010; 115: 1549-53.

25. Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.1288-03. М., 2003.

26. Godara P., McFarland C.D., Nordon R.E. Design of bioreactors for mesenchymal stem cell tissue engineering. J Chem Technol Biotechnol. 2010; 83: 408-20.

27. Шустер А.М., Ручко С.В., Щукин М.В., Александров В.Н., Говоров И.В., Григорьева О.В. и др. Опыт создания промышленной линии для производства клеточных продуктов. Биопрепараты 2014; (4): 37-41.

28. Rowley J., Pattasseril J., Mohamed A. High yield method and apparatus for volume reduction and washing of therapeutic cells using tangential flow filtration. Pat. CA № 2787656; 2011.

29. Rowley J., Pattasseril J., Mohamed A. High yield method and apparatus for volume reduction and washing of therapeutic cells using tangential flow filtration. App. WO № 2011/091248; 2011.

30. Супотницкий М.В., Елапов А.А., Борисевич И.В., Климов В.И., Лебединская Е.В., Миронов А.Н., Меркулов В.А. Перспективные методические подходы к доклиническому исследованию биомедицинских клеточных продуктов и возможные показатели их качества. Биопрепараты 2015; (1): 36-44.

31. О внедрении в практику работы службы крови в Российской Федерации метода карантинизации свежезамороженной плазмы. Приказ Минздрава РФ от 07.05.2003 № 193 (ред. от 19.03.2010) [cited 2015 March 5]. Available from: http://www.transfusion.ru/2010/04-19-2.html.