Доклиническая разработка педиатрических орфанных генотерапевтических препаратов: анализ подходов и проблем (обзор)

ВВЕДЕНИЕ. Отсутствие единых регуляторных требований к доклиническим исследованиям (ДКИ) педиатрических орфанных генотерапевтических лекарственных препаратов (ГТЛП) затрудняет их разработку и регистрацию. В обзоре систематизированы основные особенности ДКИ таких препаратов и проанализирован успешный опыт двух зарегистрированных ГТЛП для обоснования подходов к ускорению вывода новых препаратов на рынок.

ЦЕЛЬ. Критический анализ мирового опыта доклинической разработки ГТЛП для выявления ключевых проблем ДКИ и оптимизации дизайна исследований педиатрических орфанных ГТЛП для ускорения их перехода в клиническую практику.

ОБСУЖДЕНИЕ. Анализ литературных источников проводили в базах PubMed, Embase, Google Scholar, eLIBRARY.RU, cyberleninka.ru, а также на сайтах ведущих регуляторных органов за период 2020–2026 гг. В мире зарегистрировано около 20 ГТЛП, включая три препарата в Российской Федерации. Установлено, что дизайн ДКИ педиатрических орфанных ГТЛП базируется на принципе весомости доказательств и требует индивидуального подхода. Ключевыми элементами программы доклинической разработки являются исследования биораспределения вектора и трансгена, оценка экспрессии трансгена в целевых и нецелевых тканях, а также изучение выделения (шеддинга) вектора. Решающим фактором разработки выступает валидация модели на животных по клинически значимым конечным точкам. На примере препарата Элевидис для лечения мышечной дистрофии Дюшенна продемонстрирована важность оценки функциональных исходов (двигательная активность) и коррекции гистологических изменений (уменьшение некроза мышечной ткани), а на примере препарата Золгенсма для лечения спинальной мышечной атрофии — значимость снижения летальности как основной конечной точки. Выявлено, что оценка безопасности ГТЛП сопряжена с необходимостью анализа неопределенностей (долгосрочные риски, иммуногенность), которые регуляторные органы признают допустимыми в условиях отсутствия альтернативной терапии. Полученные данные подтверждают необходимость раннего взаимодействия разработчиков с регуляторными органами для оптимизации программ ДКИ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Систематизированы особенности доклинической разработки педиатрических орфанных ГТЛП, ключевыми из которых являются гибкость дизайна на основе принципов весомости доказательств, проведение исследования биораспределения трансгена и самого вектора, приоритет функциональных конечных точек, тщательная валидация модели на животных и раннее взаимодействие с регуляторными органами. Практическая значимость работы заключается в обосновании подхода, позволяющего разработчикам оптимизировать программы ДКИ, а экспертам регуляторных органов — гармонизировать оценку эффективности и безопасности, что ускорит выход жизненно важных препаратов в клиническую практику для педиатрических пациентов с орфанными заболеваниями.

1. Miller KL, Fermaglich LJ, Maynard J. Using four decades of FDA orphan drug designations to describe trends in rare disease drug development: substantial growth seen in development of drugs for rare oncologic, neurologic, and pediatric-onset diseases. Orphanet J Rare Dis. 2021;16(1):265. https://doi.org/10.1186/s13023-021-01901-6

2. Miller KL, Lanthier M. Orphan drug label expansions: analysis of subsequent rare and common indication approvals. Health Aff (Millwood). 2024;43(1):18–26. https://doi.org/10.1377/hlthaff.2023.00219

3. Енгалычева ГН, Сюбаев РД. Разработка педиатрических препаратов: ключевые факторы риска и программа доклинических исследований. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2023;13(1):14–26. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2023-500

4. Астапова ОВ, Берчатова АА. Генотерапевтические препараты: аспекты доклинического изучения безопас­ности. Безопасность и риск фармакотерапии. 2023;11(1):73–96. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2023-11-1-329

5. Рачинская ОА, Мельникова ЕВ, Меркулов ВА. Особенности дизайна доклинических исследований препаратов генной терапии in vivo. Часть 1: фармакологические исследования. Инновационная медицина Кубани. 2025;10(4):113–20. https://doi.org/10.35401/2541-9897-2025-10-4-113-120

6. Рачинская ОА, Мельникова ЕВ, Меркулов ВА. Особенности дизайна доклинических исследований препаратов генной терапии in vivo. Часть 2: фармакокинетические и токсикологические исследования. Инновационная медицина Кубани. 2026;11(1):148–56. https://doi.org/10.35401/2541-9897-2026-11-1-148-156

7. Warreth S, Harris E. The regulatory landscape for ATMPs in the EU and US: A comparison. Technol Univ Dublin. 2020;15:5. https://doi.org/10.21427/PK3V-G445

8. Мельникова ЕВ, Меркулова ОВ, Меркулов ВА. Мировая практика научного консультирования по вопросам разработки и регистрации инновационных препаратов. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2021;21(3):167–77. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-3-167-177

9. Енгалычева ГН, Сюбаев РД. WoE-анализ и ключевые факторы риска при доклинической разработке лекарственных препаратов: обзор. Безопасность и риск фармакотерапии. 2024;12(4):463–76. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-4-463-476

10. Guy J, Hendrich B, Holmes M, et al. A mouse Mecp2-null mutation causes neurological symptoms that mimic Rett syndrome. Nat Genet. 2001;27(3):322–6. https://doi.org/10.1038/85899

11. Gan S, Xu L, Liao H, Wu L. Spectrum of DMD gene mutations in 507 patients: A retrospective genotype-phenotype study using next-generation sequencing. Arch Pediatr. 2025;32(8):547–51. https://doi.org/10.1016/j.arcped.2025.07.002

12. Ehrhart F, Jacobsen A, Rigau M, et al. A catalogue of 863 Rett-syndrome-causing MECP2 mutations and lessons learned from data integration. Sci Data. 2021;8(1):10. https://doi.org/10.1038/s41597-020-00794-7

13. Aartsma-Rus A, Van Deutekom JC, Fokkema IF, et al. Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: An overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule. Muscle Nerve. 2006;34(2):135–44. https://doi.org/10.1002/mus.20586

14. Sheean ME, Stoyanova-Beninska V, Capovilla G, et al. Nonclinical data supporting orphan medicinal product designations: Lessons from rare neurological conditions. Drug Discov Today. 2018;23(1):26–48. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2017.09.015

15. Pires de Mello CP, Rumsey J, Slaughter V, Hickman JJ. A human-on-a-chip approach to tackling rare diseases. Drug Discovery Today. 2019;24(11):2139–51. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.08.001

16. Haugabook SJ, Ferrer M, Ottinger EA. In vitro and in vivo translational models for rare liver diseases. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019;1865(5):1003–18. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2018.07.029

17. Hofer MP, Hedman H, Mavris M, et al. Marketing authorisation of orphan medicines in Europe from 2000 to 2013. Drug Discov Today. 2018;23(2):424–33. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2017.10.012

18. Tsigkos S, Hofer MP, Sheean ME, et al. Establishing rarity in the context of orphan medicinal product designation in the European Union. Drug Discov Today. 2018;23(3):681–6. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2017.06.003

19. Duarte DM, da Silva Lima MB, Sepodes B. The translational value of animal models in orphan medicines designations for rare paediatric neurological diseases. Regul Toxicol Pharmacol. 2020;118:104810. https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2020.104810

20. Sheean ME, Malikova E, Duarte D, et al. Nonclinical data supporting orphan medicinal product designations in the area of rare infectious diseases. Drug Discov Today. 2020;25(2):274–91. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2019.10.015

21. Potter RA, Griffin DA, Heller KN, et al. Functional and histological improvements comparing 4 micro-dystrophin constructs in the mdx mouse model of DMD. In: American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) 22nd Annual Meeting. Washington, DC; 2019.

22. Potter RA, Griffin DA, Heller KN, et al. Dose-escalation study of systemically delivered rAAVrh74.MHCK7.microdystrophin in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Hum Gene Ther. 2019;32(7–8):375–89. https://doi.org/10.1089/hum.2019.255

23. Larcher T, Lafoux A, Tesson L, at al. Characterization of dystrophin deficient rats: A new model for Duchenne muscular dystrophy. PLoS One. 2014;9(10):e110371. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0110371

24. Elangkovan N, Dickson G. Gene therapy for Duchenne muscular dystrophy. J Neuromuscul Dis. 2021;8(s2):S303–16. https://doi.org/10.3233/jnd-210678

25. Crisafulli S, Sultana J, Fontana A, et al. Global epidemiology of Duchenne muscular dystrophy: an updated systematic review and meta-analysis. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):141. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01430-8

26. Flanigan KM. Duchenne and Becker muscular dystrophies. Neurol Clin. 2014;32(3):671–88. https://doi.org/10.1016/j.ncl.2014.05.002

27. Ng R, Banks GB, Hall JK, et al. Animal models of muscular dystrophy. Prog Mol Biol Transl Sci. 2012;105:83–111. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-394596-9.00004-4

28. Im WB, Phelps SF, Copen EH, et al. Differential expression of dystrophin isoforms in strains of mdx mice with different mutations. Hum Mol Genet. 1996;5(8):1149–53. https://doi.org/10.1093/hmg/5.8.1149

29. Chamberlain JS, Metzger J, Reyes M, et al. Dystrophin-deficient mdx mice display a reduced life span and are susceptible to spontaneous rhabdomyosarcoma. FASEB J. 2007;21(9):2195–204. https://doi.org/10.1096/fj.06-7353com

30. Matsumura K, Ervasti J, Ohlendieck K, et al. Association of dystrophin-related protein with dystrophin-associated proteins in mdx mouse muscle. Nature. 1992;360:588–91. https://doi.org/10.1038/360588a0

31. Biquand A, Gicquel E, Poupiot J, et al. Transgene-induced cardiotoxicity in high-dose AAV gene transfer. Mol Ther. 2026;34(4):2012–27. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.042

32. Aksoy H. Orphan drugs: Review article. Deneysel Ve Klinik Tıp Dergisi. 2023;40(4):792–4.

33. Yue Y, Wasala NB, Bostick B, Duan D. 100-fold but not 50-fold dystrophin overexpression aggravates electrocardiographic defects in the mdx model of Duchenne muscular dystrophy. Mol Ther Methods Clin Dev. 2016;3:16045. https://doi.org/10.1038/mtm.2016.45

34. Abou-El-Enein M, Elsanhoury A, Reinke P. Overcoming challenges facing advanced therapies in the EU Market. Cell Stem Cell. 2016;19(3):293–7. https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.08.012

35. Liu F, Li R, Zhu Z, et al. Current developments of gene the­rapy in human diseases. MedComm. 2024;5:e645. https://doi.org/10.1002/mco2.645