Двухкомпонентная векторная вакцина против лихорадки Эбола Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo: обзор клинических исследований

ВВЕДЕНИЕ

Лихорадка Эбола (болезнь, вызванная вирусом Эбола, БВВЭ) — тяжелое зооантропонозное заболевание, впервые зарегистрированное в 1976 г. в Демократической Республике Конго (ДРК)¹ [1]. Спорадические вспышки с летальностью до 70% возникали в Габоне, Республике Конго и ДРК [1]. Крупнейшая вспышка БВВЭ в Западной Африке (2013–2016 гг.) стимулировала ускоренную разработку средств профилактики и лечения [1]. Заболевание отнесено Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) к группе особо опасных вирусных инфекций, характеризующихся высокой летальностью и значительным эпидемическим потенциалом, что подчеркивает необходимость разработки эффективных вакцин².

До 2014 г. не существовало одобренных ВОЗ вакцин для профилактики БВВЭ. В 2019 г. первой одобренной вакциной стала rVSV-ZEBOV-GP — рекомбинантная живая векторная вакцина на основе вируса везикулярного стоматита (VSV) с встроенным геном гликопротеина (GP) штамма Zaire ebolavirus (ZEBOV) (Merck, США). Препарат был рекомендован ВОЗ для применения при вспышках в ДРК. Вакцина показала высокую эффективность, но обладала выраженной реактогенностью [2][3]. В связи с этим Стратегическая консультативная группа экспертов ВОЗ по иммунизации (Strategic advisory group of experts on immunization, SAGE) рекомендовала разработку новых безопасных вакцин, способных индуцировать полноценный иммунный ответ [4]. В результате была разработана двухкомпонентная схема иммунизации на основе рекомбинантных векторных ДНК-вакцин Ad26.ZEBOV и MVA-BN-Filo. Ad26.ZEBOV — рекомбинантная векторная вакцина на основе нереплицирующегося аденовируса человека серотипа 26 (Ad26) со встроенным геном GP вируса ZEBOV; MVA-BN-Filo — рекомбинантная векторная вакцина на основе модифицированного вируса осповакцины штамма Ankara (MVA) (Janssen Vaccines & Prevention B.V., Нидерланды) [5–8]. Клинические исследования (КИ) проводились после одобрения данных вакцин ВОЗ и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в 2020 г. [8].

Цель работы — систематизация данных клинических исследований по оценке эффективности, безопасности и иммуногенности двухкомпонентной рекомбинантной векторной вакцины Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo для профилактики лихорадки Эбола у различных групп населения.

Поиск литературных источников проводился в базах данных PubMed, ScienceDirect и eLIBRARY.RU за период 2009–2024 гг. Были отобраны публикации, посвященные оценке эффективности, безопасности и иммуногенности двухкомпонентной вакцины против лихорадки Эбола Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo. Использовались ключевые слова на английском и русском языках: «Ad26.ZEBOV», «MVA-BN-Filo», «Ebola virus vaccine», «clinical trial», «immunogenicity», «safety», «вакцина против лихорадки Эбола», «клиническое исследование», «иммуногенность», «безопасность». В PubMed было выявлено 102 публикации (релевантных — 47), в ScienceDirect — 86 (релевантных — 39), в eLIBRARY.RU — 11. Дополнительно использованы официальные материалы ВОЗ и ЕМА³.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Обоснование разработки вакцин против лихорадки Эбола

Лихорадка Эбола — заболевание, вызываемое вирусами рода Ebolavirus семейства Filoviridae. Высокий уровень летальности при заболевании и значительная скорость трансмиссии возбудителя обусловили необходимость разработки эффективной вакцины.

Попытки создания классических вакцин на основе инактивированного вируса оказались неудачными из-за отсутствия защитного иммунитета на моделях заболевания с использованием животных [9]. Основной причиной низкой эффективности является молекулярная организация гена GP вируса Эбола, который кодирует три белка — GP1,2, sGP и ssGP. Секреторный белок sGP имеет участки аминокислотной последовательности, общие со структурным гликопротеином GP1,2, и способен связывать вирус-специфические антитела, подавляя нейтрализующий иммунный ответ [10]. Кроме того, sGP может выступать как фактор вирулентности, способствуя адаптации вируса при серийных пассажах и инфекции животных [11].

Разработка рекомбинантных гетерологичных вирусных векторов, кодирующих целевые гены или их фрагменты, позволила преодолеть указанные ограничения и создать вакцины, способные индуцировать полноценный гуморальный и клеточный иммунный ответ. Векторные вакцины обеспечивают высокую и длительную экспрессию целевого трансгена [1], демонстрируя в исследованиях на животных до 100% защиты, что позволило им стать перспективными кандидатами для КИ [2].

Первой живой рекомбинантной вакциной для однократного применения стала вакцина rVSV-ZEBOV-GP, содержащая ген GP штамма Zaire ebolavirus, которая показала эффективность 97,5–100% при кольцевой вакцинации в Гвинее во время вспышки 2014–2016 гг. и была рекомендована ВОЗ при вспышках в ДРК. Вакцина использовалась для иммунизации взрослого населения в США и ряде африканских стран [3]. Несмотря на высокую иммуногенность, применение вакцины сопровождалось выраженной реактогенностью: наблюдались кожные реакции в виде сыпи и везикул, а также более чем в 20% случаев — артралгии и артриты [4]. В связи с этим эксперты ВОЗ (SAGE) рекомендовали разработку вакцин с более благоприятным профилем безопасности и высокой иммуногенностью [5].

Двухкомпонентная вакцина

Для профилактики лихорадки Эбола была предложена гетерологичная схема иммунизации, включающая две рекомбинантные векторные вакцины. Первый компонент, Ad26.ZEBOV, представляет собой нереплицирующуюся векторную вакцину на основе аденовируса (Ad26), кодирующую GP вируса Эбола штамма Mayinga. Второй компонент, MVA-BN-Filo, нереплицирующийся вектор на основе вируса MVA, кодирующего GP вирусов Эбола видов Заир (штамм Mayinga) и Судан (штамм Gulu), GP вируса Марбург (штамм Musoke), а также нуклеопротеин вируса Эбола вида Tai Forest ebolavirus. Вакцина Ad26.ZEBOV применялась для первичной вакцинации, а MVA-BN-Filo — для ревакцинации через 56 сут. Выбор векторов вакцин определяется их коммерческой доступностью [5] и благоприятным профилем безопасности MVA [6]. Поскольку MVA-BN-Filo индуцирует относительно слабый иммунный ответ при первичной иммунизации, данный вектор используется преимущественно для гетерологичной ревакцинации, обеспечивая экспрессию целевых белков и выработку вируснейтрализующих антител [7]. Данная схема была одобрена ВОЗ и ЕМА в 2020 г. для экстренной профилактики лихорадки Эбола; дальнейшие КИ препарата были продолжены [4].

Клинические исследования вакцины у различных групп населения

Первое КИ фазы III (NCT02509494) было проведено в Сьерра-Леоне в 2015–2016 гг. [8] на 106 взрослых добровольцах: Ad26.ZEBOV вводили внутримышечно в дозе 5×10¹⁰ вирусных частиц (в.ч.); ревакцинация через 56 сут MVA-BN-Filo внутримышечно в дозе 1×10⁸ БОЕ. Через 7 и 28 сут после каждой иммунизации отмечены легкие нежелательные явления после введения каждой из вакцин (головная боль, утомление, миалгия, артралгия, снижение уровня гемоглобина). Иммунный ответ оценивали методом ИФА по уровню антител к GP вируса Эбола. Отмечено формирование антител уже после первичной вакцинации у 65% добровольцев (средняя геометрическая концентрация, GMC=269 EU/мл), а после ревакцинации — у 98% (GMC=3810 EU/мл). Через год антитела выявлялись у 77% участников (GMC=325 EU/мл) [8]. Сходная динамика наблюдалась по уровню вируснейтрализующих антител (тест in vitro [8]): после первичной вакцинации антитела выявлялись у 2% добровольцев, а через 21 сут после ревакцинации — у 98%; через год — у 77% добровольцев, а через два — у 68%. Таким образом, двухкомпонентная схема вакцинации показала высокую безопасность и иммуногенность, индуцируя как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. После одобрения EMA в 2020 г. схемы для профилактики заболеваний у лиц в эпидемических очагах она была рекомендована к применению у взрослых и детей в возрасте от 1 года и старше⁴.

Поскольку уровень антител к GP вируса Эбола со временем снижается, было проведено КИ для оценки иммунного ответа после ревакцинации [8]. Добровольцы после курса вакцинации (Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo с интервалом 56 сут) через 2 года получали вторично дозу Ad26.ZEBOV. В ходе КИ отмечались легкие нежелательные явления, аналогичные таковым при первичной иммунизации (головная боль, утомление, миалгия, артралгия, снижение уровня гемоглобина). Иммунный ответ на ревакцинацию оценивали на 7 и 21 сут. К 7 сут у 96% добровольцев наблюдалось значительное повышение титра антител (показатель GMC вырос в 40 раз – с 279 до 11166 EU/мл). К 21 сут антитела выявлялись у всех добровольцев (GMC=30411 EU/мл, рост более чем в 110 раз). С течением времени титр антител постепенно снижался, однако через 1 и 2 года их уровень оставался в 9 раз выше, чем через аналогичный период после первичной двухкомпонентной иммунизации. Эти данные свидетельствуют, что схема иммунизации Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo с интервалом 56 сут формирует иммунологическую память, способную к быстрой реактивации при контакте с вирусом [8].

Вакцинация во время беременности

Беременные женщины относятся к группе высокого риска при заражении лихорадкой Эбола. Для оценки безопасности, иммуногенности и реактогенности двухкомпонентной схемы вакцинации в группе беременных женщин было проведено КИ фазы III (NCT02509494) [12][13]. Показано, что частота самопроизвольных выкидышей (13,9%) соответствовала показателям для первого триместра беременности у невакцинированных женщин. Повышение температуры наблюдалось у 1% женщин. Пик уровня антител к GP вируса Эбола отмечался на 21 сут после введения второго компонента, и иммунный ответ сохранялся в течение 1–2 лет. У 75 новорожденных оценивали уровень материнских антител, переданных трансплацентарно. Установлена зависимость между сроком вакцинации матери и титром антител у ребенка: чем раньше в течение беременности была проведена вакцинация матери, тем выше был титр антител у ребенка к моменту рождения [12][13]. Это связано с тем, что активный перенос IgG от матери к плоду начинается с конца I триместра (примерно с 13 нед.) [14]. При вакцинации в ранние сроки у матери успевает сформироваться высокий уровень антител к началу этого процесса. Антитела классов IgA, IgG и IgM секретировались в грудное молоко.

Таким образом, на основании данных КИ, проведенных в Европе, США и Африке (764 участниц в возрасте 18–50 лет), вакцинация рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности [12][13].

Вакцинация пациентов с ВИЧ-инфекцией

Учитывая высокую распространенность ВИЧ-инфекции в эндемичных по лихорадке Эбола регионах, было проведено КИ фазы II (NCT02509494) для оценки двухкомпонентной схемы вакцинации у данной группы [15]. В сравнительное КИ были включены 668 здоровых взрослых добровольцев (возраст 18–70 лет) и 142 ВИЧ-инфицированных добровольца (возраст 18–50 лет). Проводилась оценка вакцинации с разным интервалом между первичной вакцинацией и ревакцинацией: 28, 56, 84 сут для здоровых добровольцев и 28, 56 сут — для ВИЧ-инфицированных. Определялась безопасность, переносимость и иммуногенность схем вакцинации и ревакцинации (на 365 сут). Оценка безопасности показала, что при введении первичной вакцины (Ad26.ZEBOV) наблюдались нежелательные явления легкой и средней степени тяжести у 54,9% здоровых добровольцев и у 58,5% ВИЧ-инфицированных; при ревакцинации (MVA-BN-Filo) — у 57,2% здоровых добровольцев и у 43,6% ВИЧ-инфицированных. Нежелательные явления отмечены в виде болезненности в месте введения, головной боли, усталости, лихорадки и миалгии. При ревакцинации реактогенность не отличалась от таковой при первичной вакцинации. Один летальный случай у ВИЧ-инфицированного участника не был связан с вакцинацией.

Иммуногенность после первичной вакцинации оценивалась на 29, 57 и 85 сут перед ревакцинацией по уровню В-клеточного иммунного ответа (в ИФА по титру антител, специфичных к GP вируса Эбола) [8]. В группе здоровых добровольцев с интервалом 28, 56 и 84 сут антитела были выявлены у 77% (GMC=332 EU/мл), 80% (GMC=361 EU/мл) и 81% (GMC=242 EU/мл) участников соответственно. После первичной вакцинации наблюдалось значительное повышение GMC: 3085 EU/мл (28 сут, 98% участников), 7518 EU/мл (56 сут, 99% участников) и 7300 EU/мл (85 сут, 100% участников). Через год антитела сохранялись у 80, 78 и 88% добровольцев (для интервалов 28, 56, 84 сут соответственно) при значениях GMC от 313 до 363 EU/мл. Ревакцинация приводила к увеличению концентрации антител у здоровых добровольцев (на 28 сут GMC=29 315 EU/мл, на 56 сут GMC=41 643 EU/мл) [8].

У ВИЧ-инфицированных добровольцев показатели индуцированного иммунного ответа были сопоставимы с таковыми у здоровых участников КИ: после первичной вакцинации для интервала 28 сут — 81% добровольцев (GMC=368 EU/мл), для интервала 56 сут — 88% (GMC=291 EU/мл); после ревакцинации для интервала 28 сут — 100% (GMC=4 207 EU/мл), для интервала 56 сут — 100% (GMC=5 283 EU/мл) [15]. Через год антитела сохранялись у 86% (GMC=459 EU/мл) и 88% (GMC=338 EU/мл) добровольцев при интервалах 28 и 56 сут соответственно. Таким образом, ревакцинация MVA-BN-Filo приводила к увеличению концентрации антител и у ВИЧ-инфицированных добровольцев, однако при интервале между первичной вакцинацией и ревакцинацией в 56 сут показатель GMC был ниже, чем у здоровых добровольцев [15].

В отдельном исследовании (NCT02509494) оценивались более короткие схемы иммунизации за счет уменьшения интервала между первичной вакцинацией и ревакцинацией до 14 или 28 сут [16]. В слепом рандомизированном плацебо-контролируемом КИ фазы II участвовали 249 здоровых и 250 ВИЧ-инфицированных добровольцев в возрасте 18–70 лет (средний возраст 33,4 года). ВИЧ-инфицированные добровольцы получали антивирусную терапию. Доза Ad26.ZEBOV — 5×10¹⁰ в.ч. и MVA-BN-Filo — 1×10⁸ БОЕ. Две группы добровольцев (здоровые и ВИЧ-инфицированные) были разделены на 2 подгруппы, с разными интервалами между первичной вакцинацией и ревакцинацией (14 и 28 сут) [16]. Нежелательные явления во всех группах (независимо от ВИЧ-статуса добровольцев) были легкой или средней степени тяжести и проявлялись в первые 3 сут в виде боли и зуда в месте введения, а на 2–4 сут в виде головной боли, миалгии и лихорадки.

Через 21 сут после иммунизации второй вакциной антитела к GP вируса Эбола (ИФА) были выявлены у 99% здоровых и 98% ВИЧ-инфицированных добровольцев при схеме с интервалом 14 сут [16]. У здоровых добровольцев значение GMC составило 5168 EU/мл, а у ВИЧ-инфицированных — 2509 EU/мл. У 98% добровольцев обеих групп, иммунизированных по второй схеме (интервал 28 сут), регистрировались антитела с GMC, равным 6037 EU/мл у здоровых добровольцев и 2 939 EU/мл у ВИЧ-инфицированных. Через год уровень GMC снизился до 635 EU/мл у здоровых добровольцев и 514 EU/мл у ВИЧ-инфицированных (схема с интервалом 14 сут) и до 331 и 360 EU/мл (схема с интервалом 28 сут) соответственно. Иммунный ответ сохранялся в течение 3,8 года после введения первого компонента. Анализ клеточного иммунитета у добровольцев показал формирование GP-специфических CD4⁺ и CD8⁺ Т-клеток, продуцирующих интерферон гамма (IFN-γ): CD4⁺ Т-клетки обнаруживались на 21 сут у 26–32% добровольцев, через 1 год — 0–25% при интервале 14 сут; на 21 сут — 41–52%, через 1 год — 23–49% при интервале 28 сут; CD8⁺ Т-клетки обнаруживались на 21 сут у 5–21% добровольцев и через 1 год — 5–13%.

Таким образом, применение ускоренных схем в режиме вакцинации-ревакцинации индуцировало иммунный ответ как у здоровых добровольцев, так и у ВИЧ-инфицированных лиц, формируя иммунную память, способную к быстрой реактивации при контакте с вирусом Эбола [17].

Влияние на вакцинацию сопутствующих инфекций (малярия и гельминтозы)

Поскольку вспышки лихорадки Эбола происходят в регионах, эндемичных по малярии (95% случаев заболевания малярией⁵), изучалось влияние этого заболевания на вакцинацию. Известно, что малярия может ослаблять иммунный ответ на некоторые вакцины (против столбняка, Haemophilus influenzae, менингококка) вследствие нарушения функции В-клеток памяти [18]. Однако малярия не снижала иммуногенность вакцин на основе вирусоподобных частиц HPV-16/18 [19] и рекомбинантной векторной вакцины rVSV-ZEBOV-GP [20]. В исследовании D. Ishola с соавт. [21] показано, что у детей 1–3 лет с бессимптомным течением малярии после первой дозы вакцины Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo титры антител к GP вируса Эбола были ниже, чем у здоровых детей, однако после введения второй дозы различия нивелировались. Эти данные указывают на необходимость дальнейшего изучения влияния малярии на формирование поствакцинального иммунитета.

Исследование в Сьерра-Леоне в регионе, эндемичном по малярии (КИ фазы II, NCT02509494, 2015–2018 гг.), включало две стадии [22]. На первой стадии КИ проводили иммунизацию небольшой группы взрослых добровольцев по двухкомпонентной схеме [14]. На втором этапе участвовало 188 взрослых добровольцев и 399 детей, разделенных на 3 возрастные группы (1–3 года — 125, 4–11 лет — 133 и 12–17 лет — 141 человек). Участников также категоризировали по времени заражения малярией: перед, во время и после вакцинации (но до оценки иммуногенности). Сравнивали иммунный ответ у добровольцев, зараженных малярией, и у здоровых одной возрастной категории. Различий в уровне антител к GP вируса Эбола после первой (57 сут) и второй дозы вакцины (78 сут) обнаружено не было. Однако у взрослых добровольцев, заразившихся во время вакцинации (между 1 и 57 сут), наблюдалось небольшое снижение концентрации антител. На 21 сут после второй дозы вакцины показатели почти не различались. В других возрастных группах явных различий не наблюдалось. Таким образом, зараженность малярией при иммунизации Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo не влияет на выработку антител к GP вируса Эбола, что исключает необходимость отбора добровольцев по этому признаку.

При двухкомпонентной вакцинации у европейских добровольцев уровень антител к GP вируса Эбола был в среднем на 23% выше, чем у западноафриканских добровольцев. В качестве одной из возможных причин снижения эффективности вакцинации рассматривалось наличие гельминтозов [23], распространенность которых составляет 10–60% [24].

Для оценки влияния гельминтозов на вакцинацию проведено рандомизированное слепое плацебо-контролируемое КИ фазы II (NCT02509494) с участием 367 добровольцев (взрослые 18–70 лет, подростки 12–17 лет, дети 6–11 лет) [25], у которых отмечалось наличие хотя бы одного вида гельминтов. Вакцины вводились с интервалом между первичной вакцинацией и ревакцинацией 28, 56 и 84 сут. Результаты показали отсутствие связи между гельминтозом и уровнем специфического иммунного ответа к вирусу Эбола. Более низкий уровень иммунного ответа у добровольцев из африканских стран, по-видимому, обусловлен комплексом причин, включая генетические особенности, состояние окружающей среды, демографию, наличие паразитарных инфекций и предсуществующий иммунитет к вирусным векторам [25].

Иммуногенность и безопасность вакцины у детей и подростков

Дети составляли около 20% от заболевших лихорадкой Эбола, причем у детей младше 5 лет болезнь прогрессировала быстрее, чем у взрослых, и с более высоким риском для жизни, что обусловило необходимость разработки схем вакцинации у детей [26]. В настоящее время схема, утвержденная EMA⁶, применяется как для взрослых, так и для детей от 1 года и старше [27, 28]. С учетом снижения поствакцинального иммунитета со временем было проведено КИ фазы II (NCT02509494) для оценки безопасности и иммуногенности ревакцинации Ad26.ZEBOV, проводимой не ранее чем через 2 года после первичного курса Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo.

В 2021 г. в открытом нерандомизированном исследовании в Сьерра-Леоне участвовали 50 здоровых детей 1–11 лет, ранее получивших полный курс вакцинации [26]. При ревакцинации Ad26.ZEBOV участники были разделены на 2 группы: 1–3 года и 4–11 лет (на момент первичной вакцинации). Дозу вакцины Ad26.ZEBOV (5×10¹⁰ в.ч.) вводили не менее чем через 3 года после первичной вакцинации. Нежелательные явления были легкой степени тяжести (боль и зуд в месте введения вакцины, головная боль, утомление, озноб, лихорадка) и проходили через 3 сут; снижение уровня гемоглобина нормализовалось к 10 сут.

Перед ревакцинацией показатель GMC составлял 640 EU/мл в общей группе, 934 EU/мл у детей 1–3 лет и 416 EU/мл у детей 4–11 лет. Через 7 сут после ревакцинации показатель GMC возрастал до 28561 EU/мл (общая группа), при этом в группе 1–3 лет его значение увеличивалось в 32 раза, до 30 463 EU/мл, а в группе 4–11 лет — в 63 раза, до 26 478 EU/мл. Через 21 сут показатель GMC достигал 64 690 EU/мл (общая группа), в группе 1–3 лет — до 71 143 EU/мл (в 76 раз), в группе 4–11 лет — до 57 564 EU/мл (в 137 раз). Эти данные показывают, что ревакцинация Ad26.ZEBOV вызывает значительное повышение количества антител против GP вируса Эбола, оцениваемых в ИФА [26]. Следует отметить, что титры нейтрализующих антител в данном исследовании не определялись.

В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом КИ фазы II (NCT02509494; 2016–2018 гг.) оценивали безопасность, переносимость и иммуногенность двухкомпонентной схемы вакцинации у здоровых детей и подростков в Африке [28]. В исследовании принимали участие 131 подросток (11–17 лет; средний возраст 14 лет) и 132 ребенка (4–11 лет; средний возраст 7 лет). Дозы составляли 5×10¹⁰ в.ч. Ad26.ZEBOV и 1×10⁸ БОЕ MVA-BN-Filo. Оценивали схемы вакцинации при интервалах между первичной вакцинацией и ревакцинацией в 28 и 56 сут.

Нежелательные явления (болезненность в месте введения, головная боль, лихорадка) чаще наблюдались при введении Ad26.ZEBOV как у подростков, так и у детей и не зависели от интервала между первичной вакцинацией и ревакцинацией.

Антитела к GP вируса Эбола (ИФА) у подростков после ведения Ad26.ZEBOV определялись у 93% (группа с интервалом 28 сут) и у 94% (группа с интервалом 56 сут) участников [28]. Через 21 сут после ревакцинации MVA-BN-Filo антитела были выявлены у 100% подростков; GMC составили 6,993 EU/мл (интервал 28 сут) и 13,532 EU/мл (интервал 56 сут). Через год антитела сохранялись у 92% (группа с интервалом 28 сут) с GMC, равным 593 EU/мл, и у 90% подростков (группа с интервалом 56 сут) с GMC — 541 EU/мл. У детей антитела к GP вируса Эбола после ведения Ad26.ZEBOV определялись у 96% (группа с интервалом 28 сут) и у 98% (группа с интервалом 56 сут). Через 21 сут после ревакцинации MVA-BN-Filo антитела регистрировались у 100% детей с GMC 8007 EU/мл и 17 388 EU/мл в группах с интервалами 28 и 56 сут соответственно, что незначительно отличалось от показателей в группах подростков. Через год антитела детектировались у 96% (группа с интервалом 28 сут) и у 95% детей (группа с интервалом 56 сут) с GMC, равными 981 и 637 EU/мл соответственно [28].

Нейтрализующие антитела после ревакцинации MVA-BN-Filo регистрировались у подростков через 21 сут у 96% (группа с интервалом 28 сут) и у 100% (группа с интервалом 56 сут) с GMC, равными 1879 и 6403 IC₅₀ соответственно. Через год нейтрализующие антитела определялись у 54% (группа с интервалом 28 сут; GMC=218 IC₅₀) и у 44% подростков (группа с интервалом 56 сут; GMC=275 IC₅₀). Отмечена корреляция между уровнем антител в ИФА и уровнем нейтрализующих антител к GP вируса Эбола [28].

Помимо антител к GP вируса Эбола формировался гуморальный и клеточный иммунитет к аденовирусу (Ad26.VNA). Наличие предсуществующего иммунитета к аденовирусу у подростков и детей не препятствовало формированию антител к GP вируса Эбола.

Таким образом, двухкомпонентная схема иммунизации Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo индуцирует у детей и подростков иммунный ответ к GP вируса Эбола, причем интервал 56 сут между дозами обеспечивал более высокие показатели иммуногенности по сравнению с интервалом 28 сут. Схема вакцинации характеризовалась благоприятным профилем безопасности [28].

В клиническом исследовании фазы II (NCT02509494; 2019 г.) оценивали безопасность и иммуногенность вакцины у детей младше 1 года [27]. Дети были рандомизированы 1:1 для иммунизации либо Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo (подгруппы 4–8 и 9–11 мес.), либо менингококковой вакциной (контрольная группа) [29]. Было показано, что схема Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo продемонстрировала хорошую переносимость: нежелательные явления были легкой или умеренной степени тяжести (болезненность в месте введения, снижение аппетита, кратковременная лихорадка и снижение активности) и сопоставимы с таковыми у детей других возрастных групп [27]. Серьезных нежелательных явлений, связанных с вакцинацией, не зафиксировано.

Двухкомпонентная схема вакцинации индуцировала повышение уровня антител к GP вируса Эбола (ИФА) у 100% младенцев через 21 сут после введения второй дозы [29]. Уровень антител сохранялся через 12 мес. у 93% детей возрастной подгруппы 4–8 мес. и 100% — подгруппы 9–11 мес. Предсуществующий иммунитет к аденовирусу (по титру нейтрализующих антител) не влиял на формирование иммунного ответа. Титры антител у младенцев были сопоставимы с таковыми у детей в возрасте 1–3 лет в Сьерра-Леоне [27][29]. Показатели GMC у младенцев через 21 сут после введения второго компонента и через 12 мес. после введения первого компонента были выше, чем у детей в возрасте от 4 до 11 лет и у подростков в возрасте 12–17 лет согласно данным ранее проведенного КИ [28][29]. Выявлена обратная зависимость между возрастом и уровнем иммунного ответа: с уменьшением возраста значения GMC повышались [29].

Наблюдались географические различия в уровне иммунного ответа на вакцинацию. Показатели GMC у младенцев (подгруппа 4–8 мес.) в Уганде были выше по сравнению с участниками аналогичного возраста из Сьерра-Леоне [29]. Более высокие показатели GMC (после введения второго компонента) отмечались у детей в возрасте 4–11 лет и подростков 12–17 лет в Буркина-Фасо по сравнению с их сверстниками из Кот-д’Ивуара, Кении и Уганды [29].

Представленные результаты исследований свидетельствуют о безопасности и иммуногенности вакцины у детей и подростков, обосновывая возможность ее включения в национальные календари прививок в соответствии с рекомендациями EMA по применению двухкомпонентной схемы вакцинации для взрослых и детей старше 1 года [8].

В таблице 1 суммированы данные КИ по количественным показателям иммунного ответа после вакцинации двухкомпонентной вакциной Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo у различных групп населения. Качественные показатели по особым группам (беременные, лица с сопутствующими инфекциями, младенцы) представлены в таблице 2.

Безопасность вакцины в условиях массовой вакцинации

В масштабной программе UMURINZI (NCT04556526; 2019–2021 гг.) по исследованию двухкомпонентной схемы вакцинации Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo оценивались нежелательные явления после иммунизации первой дозой (Ad26.ZEBOV). В программе принимали участие 216113 пациентов из Руанды (район, пограничный с Демократической Республикой Конго): взрослые пациенты, подростки и дети старше 1 года без серьезных хронических заболеваний [30]. Выявлено, что после первичной вакцинации отмечались нежелательные явления легкой и средней степени тяжести (в основном лихорадка, головная боль) у 0,7% взрослых пациентов, у 1,2% детей в возрасте 2–8 лет, у 0,4% детей в возрасте 9–17 лет. Серьезные нежелательные явления (угрожающие жизни) зафиксированы у 174 человек (0,04%), включая фебрильные судороги у 10 детей (7 лет и младше) сразу после вакцинации, которые проходили при медикаментозном лечении в течение 48 ч. Данная реакция ранее не регистрировалась при рутинной вакцинации. Отмечены 7 случаев тяжелых нежелательных явлений (лихорадка, рвота, и/или диарея) у детей старше 8 лет. Все 20 зарегистрированных летальных исходов не были связаны с иммунизацией.

Таким образом, для схемы вакцинации с использованием Ad26.ZEBOV и MVA-BN-Filo с интервалом 56 сут подтвержден благоприятный профиль безопасности и эффективности. В проведенных КИ показано формирование устойчивого иммунитета у различных групп населения, включая взрослых, детей, беременных, ВИЧ-инфицированных, а также у лиц с малярией и гельминтозами. Иммунный ответ сохранялся до трех лет, а повторная вакцинация значительно повышала уровень антител, что свидетельствует о формировании иммунологической памяти. Представленные результаты исследований позволяют рекомендовать включение препарата в национальные календари профилактических прививок.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Двухкомпонентная схема вакцинации против лихорадки Эбола, предусматривающая первичную вакцинацию Ad26.ZEBOV с последующей ревакцинацией MVA-BN-Filo (с интервалом 56 сут), одобрена ВОЗ и ЕМА для применения у лиц в эпидемических очагах, включая взрослых и детей старше одного года. Безопасность и эффективность вакцины подтверждены в серии клинических исследований с участием различных групп населения: здоровые взрослые; беременные женщины; младенцы, дети и подростки; лица с ВИЧ-инфекцией, малярией и гельминтозами.

Схема вакцинации характеризуется благоприятным профилем безопасности. Нежелательные явления были легкой и средней степени тяжести (болезненность в месте введения, головная боль, утомление, лихорадка, миалгия, артралгия, снижение уровня гемоглобина) и проходили через 3 сут после вакцинации. Продемонстрирована безопасность вакцинации у беременных женщин. Иммунный ответ у здоровых добровольцев после двухкомпонентной вакцинации сохранялся на высоком уровне в течение года и удерживался на протяжении трех лет. Ревакцинация вызывала резкое увеличение уровня антител, что свидетельствует о наличии иммунологической памяти, способной активироваться при естественном инфицировании вирусом Эбола.

Результаты исследований показали, что схема вакцинации эффективна у ВИЧ-инфицированных лиц, хотя пиковые концентрации антител у них были примерно в два раза ниже, чем у здоровых участников. Изменение интервала между первичной вакцинацией и ревакцинацией не оказывало существенного влияния на характеристики иммунного ответа. Наличие малярии или гельминтозов у иммунизированных лиц не оказывало значимого влияния на формирование поствакцинального иммунитета по сравнению со здоровыми участниками исследований.

При иммунизации вакциной детей и подростков нежелательные явления (боль и зуд в месте введения, головная боль, утомление, озноб, лихорадка, снижение уровня гемоглобина) были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Таким образом, двухкомпонентная схема вакцинации Ad26.ZEBOV, MVA-BN-Filo является безопасной и иммуногенной для различных групп населения, включая особые группы. Применение данной схемы вакцинации способно существенно снизить риск распространения лихорадки Эбола и может рассматриваться как элемент стратегических программ массовой иммунизации в эндемичных регионах и при вспышках заболевания.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Л.Ф. Стовба — формирование концепции статьи, написание текста рукописи; О.В. Чухраля — критический пересмотр текста рукописи; Д.И. Павельев — коррекция текста рукописи; М.И. Солдатенкова — редактирование текста рукописи; Д.П. Белозеров — оформление иллюстративного материала; А.А. Петров — анализ данных научной литературы и переработка текста рукописи; С.В. Борисевич — сбор и анализ научной литературы, окончательное утверждение статьи для публикации.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. L.F. Stovba conceptualized the study and drafted the manuscript. O.V. Chukhralya critically reviewed the manuscript. D.I. Paveliev corrected the manuscript. M.I. Soldatenkova edited the manuscript. D.P. Belozerov designed the illustrations. A.A. Pеtrov analyzed scientific literature and revised the manuscript. S.V. Borisevich collected and analyzed scientific literature and approved the final version of the manuscript for publication.