Стандартные образцы для оценки специфической активности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека: обзор литературы

ВВЕДЕНИЕ. Применение стандартных образцов (СО) — неотъемлемая часть метрологического обеспечения аналитических методик в фармацевтическом производстве. Системный анализ литературы в области стандартизации лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека (ИГЧ), в частности специфических и специального назначения, позволит оценить уровень метрологического обеспечения в Российской Федерации, определить новые подходы к получению и применению СО для оценки специфической активности.

ЦЕЛЬ. Провести анализ данных литературы о спектре стандартных образцов, используемых для оценки специфической активности лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека в Российской Федерации и за рубежом.

ОБСУЖДЕНИЕ. Информационный поиск в PubMed, eLIBRARY.RU и справочно-правовой системе КонсультантПлюс® показал, что номенклатура Международных стандартных образцов (МСО) для оценки специфической активности ИГЧ представлена МСО ИГЧ антирезус Rh0(D), ИГЧ против гепатита В, противостолбнячного, противостафилококкового, антицитомегаловирусного, антирабического и противооспенного. МСО ИГЧ против клещевого энцефалита отсутствует, поскольку в странах Европейского союза специфический ИГЧ не выпускается. При этом отмечается полная зависимость от импорта МСО для оценки специфической активности ИГЧ антицитомегаловирусного, ИГЧ против гепатита B и ИГЧ антирабического. Как правило, МСО производят на основе готовых серий соответствующих лекарственных препаратов, стабилизируют, разливают в стерильных условиях и лиофилизируют. В свою очередь, реестр СО Государственной фармакопеи Российской Федерации включает фармакопейные стандартные образцы (ФСО) ИГЧ антирезус Rh₀(D), противостолбнячной сыворотки и содержания антиальфастафилолизина. В отличие от МСО, ФСО выпускаются в форме растворов, что снижает стабильность антител. Для ФСО устанавливают статистическую неопределенность аттестованного значения, однако при аттестации МСО установление такой характеристики не является обязательной. Кроме того, анализ литературных данных позволил выявить, что стабильность и близость по составу и свойствам к стандартизуемым лекарственным средствам представляют собой ключевые требования к СО. Российские и зарубежные требования к аттестации СО различаются. Число российских СО на основе ИГЧ класса G ограничено, поскольку СО чаще всего получают из сыворотки крови лошади. Сведения о СО ИГЧ противооспенного не обнаружены.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Российская фармацевтическая промышленность недостаточно обеспечена национальными СО для оценки специфической активности лекарственных препаратов ИГЧ и донорской плазмы для их производства, поэтому необходимы выпуск таких СО в форме лиофилизата и аттестация в международных единицах с оценкой статистической неопределенности значения содержания антител.

1. Борисевич ИВ, Кудашева ЭЮ, Иванов ВБ, Лебединская ЕВ. Препараты иммуноглобулинов человека специфические для лечения и профилактики инфекционных заболеваний. Иммунология. 2017;38(6):320–6. EDN: VTMTSX

2. Смолянова ТИ, Багаева НС, Колганова МА и др. Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(2):180–6. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-2-180-186

3. Вильданова НС, Кормщикова ЕС, Калинина ЕН и др. Этапы стандартизации препаратов антирезусного иммуноглобулина человека по показателю качества «Специфическая активность». БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2022;22(3):241–8. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2022-22-3-241-248

4. Shaz BH, Hillyer CD, Reyes GM, eds. Transfusion medicine and hemostasis: clinical and laboratory aspect. 3rd ed. Phi­ladelphia, PA: Elsevier; 2018.

5. Contreras M, Kumpel B, Olovnikova N. Anti-D prophylaxis should protect all newborns from haemolytic disease, regardless of their country of residence. Vox Sang. 2024;119(12):1221–2. https://doi.org/10.1111/vox.13745

6. El-Habil MK. Anti-D immunoglobulin versus immunoglobulin G for the treatment of acute immune thrombocytopenia in children: a 10-year retrospective study. Lancet. 2021;398(Suppl 1):S25. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01511-7

7. Корнилова ОГ, Хуснатдинова ЕА, Коновалова ЕС, Волкова РА. Оценка стабильности аналитической работы методики определения антикомплементарной активности препаратов иммуноглобулинов человека. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2019;19(2):118–23. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2019-19-2-118-123

8. Гегечкори ВИ, Шатилина АА, Шульга НА и др. Биологические стандартные образцы: актуальные вопросы разработки и порядка аттестации. Эталоны. Стандартные образцы. 2023;19(3):21–9. https://doi.org/10.20915/2077-1177-2023-19-3-21-29

9. Волкова РА, Фадейкина ОВ, Устинникова ОБ и др. Современные проблемы стандартных образцов лекарственных средств в Российской Федерации. Фармация. 2020;69(2):5–11. https://doi.org/10.29296/25419218-2020-02-01

10. Кормщикова ЕС, Росина ЕВ, Воробьев КА, Парамонов ИВ. Получение стабильной формы стандартного образца содержания антител IgG человека к вирусу клещевого энцефалита. Биотехнология. 2021;37(2):42–52. https://doi.org/10.21519/0234-2758-2021-37-3-42-52

11. Gupta S, Upadhyay K, Schöneich C, Rathore AS. Impact of various factors on the kinetics of non-enzymatic fragmentation of a monoclonal antibody. Eur J Pharm Biopharm. 2022;178:131–9. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2022.08.002

12. Jeon H, Hayes JM, Mok KH. In silico analysis of therapeutic antibody aggregation and the influence of glycosylation. Methods Mol Biol. 2022;2370:169–83. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1685-7_8

13. Liu B, Zhou X. Freeze-drying of proteins. Methods Mol Biol. 2021;2180:683–702. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-0783-1_37

14. Генералов СВ, Комиссаров АВ, Абрамова ЕГ и др. Лиофилизация производственных штаммов вируса бешенства. Биотехнология. 2024;40(1):84–92. https://doi.org/10.56304/S0234275824010046

15. Фадейкина ОВ, Волкова РА. Разработка порядка аттестации стандартных образцов биологических лекарственных средств. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(8):44–50. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-8-44-50

16. Фадейкина ОВ, Волкова РА, Карпова ЕВ. Статистическая обработка результатов аттестации биологических стандартных образцов: применение критерия Манна–Уитни. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(7):54–8. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-7-54-58

17. Fox B, Sharp G, Atkinson E, et al. The third international standard for anti-D immunoglobulin: International collaborative study to evaluate candidate preparations. Vox Sang. 2019;114(7):740–8. https://doi.org/10.1111/vox.12822

18. Jouette S, Le Tallec D, Niewiadomska-Cimicka A, et al. Study for the establishment of the Ph. Eur. Human Anti-D immunoglobulin biological reference preparation batch 2. Pharmeur Bio Sci Notes. 2025;2025:1–8. PMID: 39930871

19. Fox B, Hockley J, Studholme L. The British standard for (European conformity [CE] marked) Anti-D: Its rarely discussed but important role in quantitating anti-D in patient plasma. Transfus Med. 2020;30(1):75–7. https://doi.org/10.1111/tme.12649

20. Шведова ЕВ, Клепикова АГ, Фадейкина ОВ и др. Разработка фармакопейного стандартного образца для количественного определения активности иммуноглобулина человека антирезус Rho(D). Иммунология. 2023;44(3):358–67. https://doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-3-358-367

21. Шведова ЕВ, Кудашева ЭЮ, Климов ВИ. Методы оценки специфической активности препаратов иммуноглобулина человека антирезус Rh0(D): современное состояние проблемы. Иммунология. 2020;41(3):256–61. https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-3-256-261

22. Калинина ЕН, Вильданова НС, Кормщикова ЕС и др. Определение критериев качества кандидата в стандартный образец содержания антител антирезус Rh0(D). Сибирский научный медицинский журнал. 2023;43(6):90–100. https://doi.org/10.18699/SSMJ20230611

23. Ferguson M, Yu MW, Heath A. Calibration of the second International Standard for hepatitis B immunoglobulin in an international collaborative study. Vox Sang. 2010;99(1):77–84. https://doi.org/10.1111/j.1423-0410.2010.01314.x

24. Канев АН, Юдина ИВ, Черепанова НС и др. Способ изготовления панели сывороток для определения антител к вирусу гепатита В. Патент Российской Федерации № 2367960; 2009. EDN: YZCKXD

25. Коновалова ЕА, Росина ЕВ, Калинина ЕН и др. Получение кандидатов в стандартный образец иммуноглобулина человека против гепатита В. В кн.: Материалы Научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы трансфузиологии и онкогематологии». Киров; 2024. С. 43–52. EDN: LNORWG

26. Брагина ЕА, Степанова ТФ, Плышевский ГВ, Катин АА. Сравнительная характеристика эффективности выявления антител к вирусу клещевого энцефалита в сыворотках крови людей иммуноферментным (ИФА) и серологическим (РТГА) методами. ЗНиСО. 2017;12(297):40–3. EDN: XIMOAD

27. Kelly PH, Zhang P, Dobler G, et al. Global seroprevalence of tick-borne encephalitis antibodies in humans, 1956-2022: a literature review and meta-analysis. Vaccines (Basel). 2024;12(8):854. https://doi.org/10.3390/vaccines12080854

28. Steininger P, Ensser A, Knöll A, Korn K. Results of tick-borne encephalitis virus (TBEV) diagnostics in an endemic area in Southern Germany, 2007 to 2022. Viruses. 2023;15(12):2357. https://doi.org/10.3390/v15122357

29. Litzba N, Zelená H, Kreil TR, et al. Evaluation of different serological diagnostic methods for tick-borne encephalitis virus; enzyme-linkedimmunosorbent, immunotluorescence, and neutralization assay. Vector Borne Zoonotic Dis. 2014;14(2):149–59. https://doi.org/10.1089/vbz.2012.1287

30. Кормщикова ЕС, Росина ЕВ, Воробьев КА и др. Способ получения стандартного образца содержания антител IgG человека к вирусу клещевого энцефалита. Патент Российской Федерации № 2735782; 2020. EDN: RJCCRK

31. Wu Y, Liu X, Akhgar A, et al. Prevalence of IgG and neutralizing antibodies against Staphylococcus aureus alpha-toxin in healthy human subjects and diverse patient populations. Infect Immun. 2018;86(3):e00671-17. https://doi.org/10.1128/IAI.00671-17

32. Росина ЕВ, Коновалова ЕА, Зиганшина СЕ и др. Выбор компонентного состава кандидата в стандартный образец противостафилококкового иммуноглобулина человека. В кн.: Материалы Международного научно-практического форума молодых ученых и специалистов «Ильинские чтения». М.; 2025. С. 280–2. EDN: IOOSAS

33. Stickings P, Tierney R, Hockley J, et al. Collaborative study for the establishment of Ph. Eur. Biological Reference Preparation for Human tetanus immunoglobulin batch 2. Pharmeur Bio Sci Notes. 2024;2024:1–11. PMID: 38252512

34. Абрамова ЕГ, Лобовикова ОА, Шульгина ИВ и др. Разработка стандартного образца предприятия (СОП) специфической активности иммуноглобулина антирабического из сыворотки крови лошади. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017;21(4):160–4. EDN: ZTWVDT

35. Савенкова АА, Генералов СВ, Абрамова ЕГ и др. Современное состояние пассивной иммунопрофилактики бешенства. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2025;28(2):31–9. https://doi.org/10.29296/25877313-2025-02-05

36. Гаврилова ЕВ, Максютов РА, Щелкунов СН. Ортопоксвирусные инфекции: эпидемнология, клиника, диагностика (обзор). Проблемы особо опасных инфекций. 2013;(4):82–8. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2013-4-82-88

37. Miescher SM, Huber TM, Kühne M, et al. In vitro evaluation of cytomegalovirus-specific hyperimmune globulins vs. standard intravenous immunoglobulins. Vox Sang. 2015;109(1):71–8. https://doi.org/10.1111/vox.12246

38. Huang Y, Guo X, Song Q, et al. Cytomegalovirus shedding in healthy seropositive female college students: A 6-month longitudinal study. J Infect Dis. 2018;217(7):1069–73. https://doi.org/10.1093/infdis/jix679

39. Кудашева ЭЮ, Исрафилов АГ, Загидуллин НВ, Хабибуллина ВВ. Разработка препарата антицитомегаловирусного иммуноглобулина для внутривенного введения. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2010;3(39):51–2. EDN: REFPZN