Противовирусный препарат на основе интерферона альфа-2b для ингаляций: исследование эффективности, субхронической токсичности и токсикокинетики на грызунах

ВВЕДЕНИЕ. Актуальность разработки новых высокодозных интерферон-содержащих лекарственных препаратов (ЛП) в виде капель для ингаляций обусловлена необходимостью создания эффективных средств для этиотропной терапии острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ), гриппа и COVID-19, сочетающих прямое действие на слизистую оболочку, мощный иммунный ответ и благоприятный профиль безопасности. В 2021 г. был разработан новый ЛП на основе интерферона альфа-2b в виде капель для ингаляций, предназначенный для лечения гриппа и ОРВИ различной этиологии.

ЦЕЛЬ. Доклиническое исследование эффективности, субхронической токсичности и токсикокинетики нового лекарственного препарата на основе интерферона альфа-2b при ингаляционном пути введения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. ЛП создан на основе человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b. Исследование эффективности ЛП было проведено на самках мышей BALB/c. Животным проводили ингаляцию 3 мл исследуемого ЛП в течение 10 мин ежедневно 2 раза/сут в течение 8 сут. Заражение вирусом гриппа А/Калифорния/04/2009 (A(H1N1)pdm2009) проводили на 2 сут ингаляций. Оценивали динамику массы тела и смертности животных, а также титр вируса гриппа в тканях легких мышей через 4 сут после заражения. Токсичность ЛП исследовали на белых нелинейных крысах обоих полов. ЛП вводили с помощью ингалятора 1 раз/сут в течение 7 нед. в дозах, превышающих в 5,3 и 53 раза терапевтическую дозу для человека. Патоморфологическое и патогистологическое исследования проводили на 29 и 43 сут от начала введения ЛП. Исследования гематологических и биохимических показателей крови, частоты сердечных сокращений и поведенческих функций проводили до введения ЛП, во время введения (4-я нед.) и после окончания введения ЛП через 2 нед. Изучение токсикокинетики проводили на сателлитных группах самцов крыс; схема введения ЛП животным была аналогичной схеме исследования токсичности.

РЕЗУЛЬТАТЫ. В экспериментах установлено, что ингаляционное введение (923 000 МЕ/кг/сут, 2 раза/сут в течение 8 сут) исследуемого ЛП приводило к ингибированию размножения вируса гриппа А/Калифорния/04/2009 (A(H1N1)pdm2009) в легких мышей, достоверно снижало смертность и потерю веса животных, увеличивало продолжительность жизни в 1,35–1,50 раза. Введение ЛП животным в изученных дозах не сопровождалось выраженным токсическим, местно-раздражающим и системным действием.

ВЫВОДЫ. В доклинических исследованиях доказана эффективность и безопасность исследуемого ЛП при ингаляционном введении грызунам.

1. Gattarello S, Rello J. Severe viral pneumonia in adults: what is important for the ICU physician? Hosp Pract. 2017;45(4):131–4. https://doi.org/10.1080/21548331.2017.1345280

2. Yun KW, Wallihan R, Juergensen A, et al. Community-acquired pneumonia in children: Myths and facts. Am J Perinatol. 2019;36(S 02):S54–7. https://doi.org/10.1055/s-0039-1691801

3. Wang Z, Ma W, Zheng X, et al. Household transmission of SARS-CoV-2. J Infect. 2020;81(1):179–82. https://doi.org/10.1016/j.jinf.2020.03.040

4. Li XG, Chen J, Wang W, et al. Oseltamivir treatment for influenza during the flu season of 2018–2019: A longitudinal study. Front Microbiol. 2022;13:865001. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.865001

5. Hu X, Li J, Fu M, et al. The JAK/STAT signaling pathway: from bench to clinic. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):402. https://doi.org/10.1038/s41392-021-00791-1

6. Haque SJ, Williams BR. Identification and characterization of an interferon (IFN)-stimulated response element-IFN-stimulated gene factor 3-independent signaling pathway for IFN-alpha. J Biol Chem. 1994;269(30):19523–9. PMID: 8034722

7. Smart A, Gilmer O, Caliskan N. Translation inhibition mediated by interferon-stimulated genes during viral infections. Viruses. 2024;16(7):1097. https://doi.org/10.3390/v16071097

8. Fu B, Wang D, Shen X, et al. Immunomodulation induced during interferon-α therapy impairs the anti-HBV immune response through CD24+CD38hi B cells. Front Immunol. 2020;11:591269. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.591269

9. Schuhenn J, Meister TL, Todt D, et al. Differential interferon-α subtype induced immune signatures are associated with suppression of SARS-CoV-2 infection. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(8):e2111600119. https://doi.org/10.1073/pnas.2111600119

10. Mulder K, Patel AA, Kong WT, et al. Cross-tissue single-cell landscape of human monocytes and macrophages in health and disease. Immunity. 2021;54(8):1883–900.e5. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2021.07.007

11. Brice D, Figgins E, Yu F, et al. Type I interferon and interferon-­stimulated gene expression in oral epithelial cells. Mol Oral Microbiol. 2019;34(6):245–53. https://doi.org/10.1111/omi.12270

12. Ленева ИА, Леонова ЕИ, Махмудова НР и др. Разработка экспериментальной модели сочетанной вирусно-бактериальной пневмонии. Вопросы вирусологии. 2015; 60(5):27–31. EDN: UKSIAN

13. Motulsky HJ, Brown RE. Detecting outliers when fitting data with nonlinear regression — a new method based on robust nonlinear regression and the false discovery rate. BMC Bioinformatics. 2006;7:123. https://doi.org/10.1186/1471-2105-7-123

14. Zhou Q, Chen V, Shannon CP, et al. Interferon-α2b Treatment for COVID-19. Front Immunol. 2020;11:1061. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01061

15. Jiang R, Han B, Song M, et al. Efficacy and safety of aerosol inhalation of recombinant human interferon α1b (IFNα1b) injection for noninfluenza viral pneumonia, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Inflamm. 2020;17:19. https://doi.org/10.1186/s12950-020-00249-1