Разработка оптимальных условий нанофильтрации в технологии производства иммуноглобулина G человека нормального для внутривенного введения









https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-400-410
- Р Р‡.МессенРТвЂВВВВВВВВжер
- РћРТвЂВВВВВВВВнокласснРСвЂВВВВВВВВРєРСвЂВВВВВВВВ
- LiveJournal
- Telegram
- ВКонтакте
- РЎРєРѕРїРСвЂВВВВВВВВровать ссылку
Полный текст:
Резюме
Актуальность. Лекарственные препараты на основе иммуноглобулина G (IgG) из плазмы крови человека широко применяются в терапии бактериальных и вирусных инфекций, первичных и вторичных иммунодефицитов, аутоиммунных заболеваний. Снизить риск производственной контаминации сырья различными патогенами, в том числе вирусами, позволяет процесс нанофильтрации. Для повышения вирусной безопасности необходимы исследования по разработке и внедрению дополнительных этапов инактивации и (или) элиминации вирусов.
Цель. Разработка оптимальных условий процесса нанофильтрации, валидация и масштабирование данной стадии для производства лекарственного препарата иммуноглобулина G человека для внутривенного введения.
Материалы и методы. Раствор IgG из фракции II+III плазмы крови, нанофильтры Planova — 20N и BioEx (Asahi Kasei, Япония), Viresolve Pro (Merck Millipore, США), Virosart — HC и HF (Sartorius, Германия), Pegasus — SV4 и Prime (Pall, США), предфильтры Sartopore из полиэфирсульфона, Virosart MAX (Sartorius, Германия) из полиамида, EKX-P (Pall, Германия) из регенерированной целлюлозы. Лабораторные исследования по валидации вирусной редукции выполняли с модельными тест-вирусами (ВИЧ-1, трансмиссивного гастроэнтерита (коронавируса) свиней, парвовирус свиней, вирус энцефаломиокардита мышей, вирус бычьей диареи) на базе ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России. Анализ данных по выборке проводили с помощью среднего значения при 95% доверительном интервале.
Результаты. Установлено, что производительность нанофильтрации для всех выбранных комбинаций «предфильтр — нанофильтр» зависит от концентрации IgG в испытуемом растворе. Максимальная пропускная способность и выход продукта составили: предфильтр (фильтр) ЕКХ-P с нанофильтром Pegasus SV4 — 6300 г/м2 (выход IgG более 95%); EKX-P или Sartopore (полиэфирсульфон) с Planova 20N — до 2980 г/м2 (выход IgG — практически 100% при условии проведения процесса только при концентрации IgG 10 г/л). Для разных комбинаций фильтров уровень редукции соответствовал критериям приемлемости: ВИЧ-1 — от 4,00±0,05 до 4,75±0,04 log10; коронавирус свиней — от 4,30±0,04 до 4,55±0,06 log10; вирус энцефаломиокардита мышей — от 5,38±0,08 до 5,57±0,04 log10; вирус бычьей диареи — более 5,00 log10; парвовирус свиней — от 5,12±0,10 до 5,25±0,08 log10. Статистически достоверного различия в зависимости уровня редукции от марки предфильтров не выявили.
Выводы. Подтверждена эффективность противовирусной нанофильтрации для вирусов с различными размерами вириона и физико-химическими характеристиками, включая мелкий парвовирус В19: уровень редукции вирусов для всех комбинаций составил более 4 log10, что соответствует критериям приемлемости. Разработанные в лабораторных условиях параметры и соответствующая им длительность нанофильтрации, а также выход целевого продукта для всех комбинаций исследованных фильтров не изменились при масштабировании. Нанофильтрация может служить эффективным и высокопродуктивным инструментом удаления различных типов вирусов, который не влияет на качество продукта и значительно повышает вирусную безопасность биологических препаратов.
Ключевые слова
Об авторах
Н. В. ЗубковаРоссия
Зубкова Наталия Васильевна, д-р фарм. наук
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
А. М. Николаева
Россия
Николаева Алевтина Максимовна, д-р биол. наук
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
А. В. Иванов
Россия
Иванов Александр Викторович, канд. фарм. наук
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
О. В. Белякова
Россия
Белякова Ольга Валерьевна, канд. фарм. наук
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
М. В. Разумихин
Россия
Разумихин Михаил Вадимович
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
Н. В. Винокурова
Россия
Винокурова Наталья Владимировна
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
И. С. Ефимова
Россия
Ефимова Ирина Сергеевна
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
Т. И. Смолянова
Россия
Смолянова Татьяна Ивановна
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
Е. И. Саканян
Россия
Саканян Елена Ивановна, д-р фарм. наук
2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473
Список литературы
1. Киргизов КИ. Терапия внутривенными иммуноглобулинами в детской гематологии-онкологии и при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018;5(2):32-9. https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-2-32-39
2. Radomski K, Lattner G, Schmidt T, Römisch J. Pathogen safety of a new intravenous immune globulin 10% liquid. BioDrugs. 2017;31(2):125-34. https://doi.org/10.1007/s40259-017-0212-y
3. Соломай ТВ, Семененко ТА, Каражас НВ, Рыбалкина ТН, Корниенко МН, Бошьян РЕ и др. Оценка риска инфицирования герпесвирусами при переливании донорской крови и ее компонентов. Анализ риска здоровью. 2020;(2):135-42. https://doi.org/10.21668/health.risk/2020.2.15
4. Crabol Y, Terrier B, Rozenberg F, Pestre V, Legendre C, Hermine O, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for pure red cell aplasia related to human parvovirus B19 infection: a retrospective study of 10 patients and review of the literature. Clin Infect Dis. 2013;56(7):968-77. https://doi.org/10.1093/cid/cis1046
5. Ma S, Pang G, Shao Y, Hongo-Hirasaki T, Shang M, Inouye M, et al. Validation and implementation of Planova™ BioEX virus filters in the manufacture of a new liquid intravenous immunoglobulin in China. Biologicals. 2018;52:37-43. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2018.01.004
6. Shokri Doodeji M, Zerafat MM. A review on the applications of nanofiltration in virus removal and pharmaceutical industries. Glob J Nanomed. 2018;3(5):555624. https://doi.org/10.19080/GJN.2018.03.555624
7. Caballero S, Diez JM, Belda FJ, Otegui M, Herring S, Roth N, et al. Robustness of nanofiltration for increasing the viral safety margin of biological products. Biologicals. 2014;42(2):79-85. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2013.10.003
8. Inouye M, Burnouf T. The role of nanofiltration in the pathogen safety of biologicals. Curr Nanosci. 2019;16(3):413-24. https://doi.org/10.2174/1573413715666190328223130
9. Филатова ЕВ, Зубкова НВ, Анастасиев ВВ. Выявление генетических и серологических маркеров парвовируса В19 в производственных пулах плазмы для фракционирования. Биопрепараты. 2013; (2):28-31. EDN: RDXVEB
Дополнительные файлы
Рецензия
Для цитирования:
Зубкова Н.В., Николаева А.М., Иванов А.В., Белякова О.В., Разумихин М.В., Винокурова Н.В., Ефимова И.С., Смолянова Т.И., Саканян Е.И. Разработка оптимальных условий нанофильтрации в технологии производства иммуноглобулина G человека нормального для внутривенного введения. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023;23(3-1):400-410. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-400-410
For citation:
Zubkova N.V., Nikolaeva A.M., Ivanov A.V., Beliakova O.V., Razumikhin M.V., Vinokurova N.V., Efimova I.S., Smolyanova T.I., Sakanyan E.I. Determination of optimum nanofiltration conditions for the manufacturing process of human normal immunoglobulin G for intravenous administration. Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2023;23(3-1):400-410. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-400-410
ISSN 2619-1156 (Online)