Лекарственные препараты моноклональных антител нового поколения (проблемы и перспективы)

В статье приведены сведения, касающиеся проблем клинического применения лекарственных препаратов моноклональных антител (МкАТ), и перспективы разработки препаратов на основе модифицированных МкАТ. Препараты МкАТ на основе рекомбинантных белков характеризуются постоянством физико-химических свойств и высокой специфичностью. Новый класс лекарственных препаратов на основе МкАТ, обладающих большим потенциалом направленного терапевтического воздействия на патогенетически значимые механизмы развития заболеваний, нашел успешное применение при тяжелых хронически протекающих заболеваниях - онкологических, аутоимунных, инфекционных, аллергических, а также в трансплантологии для лечения и профилактики отторжения трансплантанта. Разработка и создание препаратов МкАТ на основе цельной молекулы иммуноглобулина, а также препаратов модифицированных антител, обладающих определенным набором функций, связанных с отдельными структурными элементами молекулы, стало возможным благодаря использованию технологий генной инженерии и трансгенных животных. Лекарственные препараты на основе модифицированных МкАТ могут быть представлены в разных формах, таких как FV-, Fab-, Р(ab)₂-фрагменты, а также в виде бифункциональных гибридных антител или единичных цепей иммуноглобулина (одноцепочечные антитела - scFv). При аутоиммунной патологии успешно применяются препараты на основе МкАТ, ингибирующие активность важнейших провоспалительных цитокинов - ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, а также гиперактивацию Т- и В-лимфоцитов. Для лечения онкологических больных используются МкАТ, блокирующие рецепторы факторов роста клеток, МкАТ, направленные к клеточным рецепторам, экспрессированным на опухолевых клетках, а также МкАТ, конъюгированные с изотопами. Ведутся исследования по разработке других конъюгированных препаратов МкАТ. Одной из существенных проблем, связанных с клиническим использованием МкАТ, является проявление их нежелательной иммуногенности, что может быть причиной развития побочных эффектов, иногда требующих клинического вмешательства - инфузионные реакции; анафилаксия; реакции, обусловленные формированием иммунных комплексов; снижение или сведение до минимума клинической эффективности применения МкАТ. Проявления иммуногенности связаны со свойствами препарата, особенностями заболевания, состоянием пациента и сопутствующей терапией. Биотехнологические компании работают над созданием технологий получения препаратов нового поколения, объединяющих в себе преимущества МкАТ и низкомолекулярных препаратов. Такие препараты должны будут характеризоваться высокой специфической активностью, минимальной иммуногенностью и низкой токсичностью.

лекарственные препараты, моноклональные антитела, препараты модифицированных моноклональных антител, иммуноглобулин класса G, нежелательная иммуногенность, конъюгированные моноклональные антитела, технология генной инженерии, биотехнологические препараты

1. Kohler G., Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256: 495-7 [classical article]. Biotechnology 1992; (24): 524-6.

2. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

3. Dillman R. Antibody therapy. Principles of cancer biotherapy. Ed. by R. Oldham, London: Kluwer Academic Publ.; 1998.

4. Roopenian D.C., Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol. 2007; 7(9): 715-25.

5. Goebl N.A., Babbey C.M., Datta-Mannan A., Witcher D.R., Wroblewski V.J., Dunn K.W. Neonatal Fc Receptor mediates internalization of Fc in transfected human endothelial cells. Mol Biol Cell 2008; 19(12): 5490-505.

6. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е., Клюквина Н.Г. Фармакотерапия. В кн.: Насонов Е.Л., Насонова В.А. Ревматология: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008.

7. Elliott M.J., Maini R.N., Feldmann M., Long-Fox A., Charles P., Katsikis P., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor alpha. Arthritis Rheum. 1993; 36(12), 1681-90.

8. Hanauer S.B., Sandborn W.J., Rutgeerts P., Fedorak R.N., Lukas M., Macintosh D., et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease: the CLASSIC-I trial. Gastroenterology 2006; 130(2): 323-3; quiz 591.

9. Keystone E.C. Safety of biologic therapies - an update. J. Rheumatol. Suppl 2005; 74: 8-12.

10. Markham A., Lamb H.M. Infliximab: a review of its use in the management of rheumatoid arthritis. Drugs 2000; 59(6): 1341-59.

11. Моисеенко В.М. Возможности моноклональных антител в лечении злокачественных опухолей. Практическая онкология 2002; 3(4): 253-61.

12. Gutheil J. The promise of monoclonal antibodies for the therapy of cancer. Critical rev. Oncol. Hematology 2001; (38): 1-2.

13. Witzig T.E., Gordon L.I., Cabanillas F., Czuczman M.S., Emmanouilides C., Joyce R., et al. Randomized controlled trial of Yttrium-90-labelled Ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low grade, follicular or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002; 20(10): 2453-63.

14. Kaminski M.S., Zelenetz A.D., Press O.W., Saleh M., Leonard J., Fehrenbacher L., et al. Pivotal study of Iodine 131 tositumomab for chemotherapy refractory low-grade or transformed low-grade B-cell non-Hodgkin’s lymphomas. J Clin Oncol. 2001; 19(19): 3918-28.

15. Oratz R., Speyer J.L., Wernz J.C., Hochster H., Meyers M., Mischak R., et al. Antimelanoma monoclonal antibody-ricin A chain immunoconjugate (XMMME-001-RTA) plus cyclophosphamide in the treatment of metastatic malignant melanoma: results of a phase II trial. J. Biol. Response Mod. 1990; 9(4): 345-54.

16. Lynch T.J. Jr, Lambert J.M., Coral F., Shefner J., Wen P., Blattler W.A., et al. Immunotoxin therapy of small-cell lung cancer: a phase I study of N901-blocked ricin. J. Clin. Oncol. 1997; 15(2): 723-34.

17. LeMaistre C.F., Rosen S., Frankel A., Kornfeld S., Saria E., Meneghetti C. Phase I trial of H65-RTA immunoconjugate in patients with cutaneous T-cell lymphoma. Blood 1991; 78(5): 1173-82.

18. Dillman R.O., Johnson D.E., Ogden J., Beidler D. Significance of antigen, drug, and tumor cell targets in the preclinical evaluation of doxorubicin, daunorubicin, methotrexate, and mitomycin-C monoclonal antibody immunoconjugates. Mol. Biother. 1989; 1(5): 250-5.

19. Dillman R.O. Antibodies as cytotoxic therapy. J. Clin. Oncol. 1994; 12: 1497-515.

20. Tolcher A.W., Sugarman S., Gelmon K.A., Cohen R., Saleh M., Isaacs C., et al. Randomized phase II study of BR96-doxorubicin conjugate in patients with metastatic breast cancer. J. Clin. Oncol. 1999; 17(2): 478-84.

21. Stan A.C., Radu D.L., Casares S., Bona C.A., Brumeanu T.D. Antineoplastic efficacy of doxorubicin enzymatically assembled on galactose residues of monoclonal antibody specific for the carcinoembryonic antigen. Cancer 1999; 59(1): 115-21.

22. Baldwin R.W. Selective cytotoxicity against human tumour cells by a vindesine-monoclonal antibody conjugate. Br. J. Cancer 1983; 47: 43-9.

23. Барышников А.Ю., Оборотов Н.А. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов. Современная онкология 2001; 3(2): 3-7.

24. Rosenecker J., Zhang W., Hong K., Lausier J., Geppetti P., Yoshihara S., Papahadjopoulos D., et al. Increased liposome extravasation in selected tissues: effect of substance P. Proc. Natl Acad. Sci. USA 1996; 93( 14): 7236-41.

25. Kong G., Anyarambhatla G., Petros W.P., Braun R.D., et al. Efficacy of liposomes and hyperthermia in a human tumor xenograft model: importance of triggered drug release. Cancer Res. 2000; 60(24): 6950-7.

26. Papahadjopoulos D., Kilpotin D.B., Park J.W., Hong K., Shao Yi., Shalaby R., et al. Targeting of drugs to solid tumors using anti-HER2 immunoliposomes. J. Liposome Research 1998; 8(4): 425-42.

27. Dufresne I., Desormeaux A., Bestman-Smith J., Gourde P., Tremblay M.J., Bergeron M.G. Targeting lymph nodes with liposomes bearing anti-HLA-DR Fab’ fragments. Biochim. Biophys. Acta 1999; 1421(2): 284-94.

28. Bestman-Smith J., Gourde P., Desormeaux A., et al. Sterically stabilized liposomes bearing anti-HLA-DR antibodies for targeting the primary cellular reservoirs of HIV-1. Biochim. Biophys. Acta 2000; 1468(1-2): 161-74.

29. Lopes de Menezes D.E., Pilarski L.M., Belch A.R., Allen T.M. Selective targeting of immunoliposomal doxorobicin against human multiple myeloma in vitro and ex vivo. Biochim Biophys Acta 2000; 1466(1-2): 205-20.

30. Деев С.М., Лебеденко Е.М. Современные технологии создания неприродных антител для клинического применения. Acta Naturae 2001; (1): 32-50.

31. Альтшулер Е.П., Серебряная Д.В., Катруха А.Г. Получение рекомбинантных антител и способы увеличения их аффинности. Успехи биологической химии 2010; 50: 203-58.

32. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли-альфа. Русский медицинский журнал 2001; 9(7-8): 280-5.

33. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R., Smolen J.S., Davis D., Macfarlane J.D., et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1998; 41(9): 1552-63.

34. Moreland L.W., Baumgartner S.W., Schiff M.H., Tindall E.A., Fleischmann R.M., Weaver A.L., et al. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N. Engl. J. Med. 1997; 337(3): 141-7.

35. Dixon W.G., Symmons D.P., Lunt M. Serious infections following anti-tumor necrosis factor a therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 2007; 56: 2896-904.

36. Bongartz T., Sutton A.J., Sweeting M.J., et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA 2006; 295: 2275-85.

37. Schiff M., van de Putte L.B., Breedveld F.C., Kupper H., Fischkoff S., Chartash E. Rates of infection in adalimumab rheumatoid arthritis pivotal clinical trials. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62 (suppl. 1): 184.

38. Schneeweis S., Setoguchi S., Weinblatt M., Katz J.N., Avorn J., Sax P.E., et al. Antitumor necrosis factor alpha therapy and the risk of serious bacterial infections in elderly patients with rheumatoid arthritis. Arthr. Rheum. 2007; 56(6): 1754-64.

39. Wolfe F., Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum. 2004; 50(6): 1740-51.

40. Watson K.D., Dixon W.G., Hyrich KL., Lunt M., Symmons D.P., Silman A.J. Influence of anti-TNF therapy and previous malignancy on cancer incidence in patients with rheumatoid arthritis: results from the BSR biologics register. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65: 512.

41. Chung E.S., Packer M., Lo K.H., Fasanmade A.A., Willerson J.T. Randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot trial of infliximab, a chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-alpha, in patients with moderate-to-severe heart failure: results of the anti-TNF Ttherapy against congestive heart failure (ATTACH) trial. Circulation 2003; 107(25): 3133-40.

42. Ефимов Г.А., Вахрушева О.А., Сазыкин А.Ю., Муфазалов И.А., Круглов А.А., Купраш Д.В. и др. Рекомбинантные одноцепочечные антитела, блокирующие биологическую активность фактора некроза опухоли человека. Российский иммунологический журнал 2009; 3(12): 23-9.