Cовременные подходы к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований дендритно-клеточных вакцин в онкологии

На сегодняшний день применение персонализированных методов клеточной иммунотерапии злокачественных новообразований рассматривается как перспективный подход к лечению опухолей, а эффективность этих методов оценивается в контексте клинико-биологических характеристик опухоли и состояния иммунной системы конкретного пациента. Одним из вариантов иммунотерапии является разработка аутологичных противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток.

Цель работы — анализ современных методологических подходов к оценке качества, эффективности и безопасности противоопухолевых вакцин на основе дендритных клеток.

В обзоре приведено описание функциональной роли дендритных клеток в регуляции иммунного ответа, а также проведен анализ данных литературы, посвященных современным подходам получения дендритно-клеточных вакцин с заданными характеристиками, оценке качества, изучению противоопухолевой эффективности клеточного препарата, а также опыту проведения доклинических и клинических исследований. Освещены специфические аспекты международного опыта регистрации и клинического применения клеточных препаратов. В обзоре обсуждены методологические подходы к проведению доклинических исследований дендритно-клеточных вакцин, которые должны быть нацелены на получение сведений для выбора дозы, обоснования пути введения, режима применения клеточных препаратов, а также идентификации иммунологических маркеров, коррелирующих с клинической эффективностью. Рассмотрен международный опыт проведения клинических исследований дендритно-клеточных вакцин при различных злокачественных новообразованиях. Предложен перечень показателей качества клеточных препаратов на основе соматических клеток человека для их дальнейшего использования в клинической практике.

1. Swartz AM, Hotchkiss KM, Nair SK, Sampson JH, Batich KA. Generation of tumor targeted dendritic cell vaccines with improved immunogenic and migratory phenotype. In: Thomas S, ed. Vaccine Design. Methods in Molecular Biology. Vol. 2410. New York: Humana; 2022. P. 609–27. https://doi.org/10.1007/978-1-0716-1884-4_33

2. Нехаева ТЛ, Данилова АБ, Балдуева ИА. Изучение особенностей миграции дендритных клеток в экспериментальной аналитической системе CELL-IQ. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(4):14–23. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-4-14-23

3. Harari A, Graciotti M, Bassani-Sternberg M, Kandalaft LE. Antitumour dendritic cell vaccination in a priming and boosting approach. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(9):635–52. https://doi.org/10.1038/s41573-020-0074-8

4. Flamand V, Sornasse T, Thielemans K, Demanet C, Bakkus M, Bazin H, et al. Murine dendritic cells pulsed in vitro with tumor antigen induce tumor resistance in vivo. Eur J Immunol. 1994;24(3):605–10. https://doi.org/10.1002/eji.1830240317

5. Ossevoort MA, Feltkamp MC, van Veen KJ, Melief CJ, Kast WM. Dendritic cells as carriers for a cytotoxic T-lymphocyte epitope-based peptide vaccine in protection against a human papillomavirus type 16-induced tumor. J Immunother Emphasis Tumor Immunol. 1995;18(2):86–94. https://doi.org/10.1097/00002371-199508000-00002

6. Celluzzi CM, Mayordomo JI, Storkus WJ, Lotze MT, Falo LD Jr. Peptide-pulsed dendritic cells induce antigen-specific CTL-mediated protective tumor immunity. J Exp Med. 1996;183(1):283–7. https://doi.org/10.1084/jem.183.1.283

7. Нехаева ТЛ, Карпов АЕ, Пипиа НП. Поиск иммунотерапевтических мишеней в онкологии при формировании иммунного синапса. Вопросы онкологии. 2021;67(3):344–9. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2021-67-3-344-349

8. Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J, Lebecque S, Liu YJ, et al. Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol. 2000;18:767–811. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.18.1.767

9. Vedunova M, Turubanova V, Vershinina O, Savyuk M, Efimova I, Mishchenko T, et al. DC vaccines loaded with glioma cells killed by photodynamic therapy induce Th17 anti-tumor immunity and provide a four-gene signature for glioma prognosis. Cell Death Dis. 2022;13:1062. https://doi.org/10.1038/s41419-022-05514-0

10. Chiang CL, Balint K, Coukos G, Kandalaft LE. Potential approaches for more successful dendritic cell-based immunotherapy. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(4):569–82. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1000298

11. Моисеенко ВМ, Балдуева ИА, Гельфонд МЛ, Орлова РВ, Фахрутдинова ОЛ, Данилова АБ и др. Способ иммунотерапии костно-мозговыми предшественниками дендритных клеток, сенсибилизированных фотомодифицированными опухолевыми клетками in vivo, больных диссеминированными солидными опухолями. Патент Российской Федерации № 2376033; 2009.

12. Godoy-Tena G, Ballestar E. Epigenetics of dendritic cells in tumor immunology. Cancers (Basel). 2022;14(5):1179. https://doi.org/10.3390/cancers14051179

13. Fu C, Zhou L, Mi QS, Jiang A. Plasmacytoid dendritic cells and cancer immunotherapy. Cells. 2022;11(2):222. https://doi.org/10.3390/cells11020222

14. Murphy TL, Murphy KM. Dendritic cells in cancer immunology. Cell Mol Immunol. 2022;19(1):3–13. https://doi.org/10.1038/s41423-021-00741-5

15. Gardner A, de Mingo Pulido Á, Ruffell B. Dendritic cells and their role in immunotherapy. Front Immunol. 2020;11:924. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00924

16. Noubade R, Majri-Morrison S, Tarbell KV. Beyond cDC1: Emerging roles of DC crosstalk in cancer immunity. Front Immunol. 2019;10:1014. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01014

17. Мельникова ЕВ, Меркулова ОВ, Чапленко АА, Меркулов ВА. Дизайн доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов: особенности, ключевые принципы и требования. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017;17(3):133–44.

18. Тихомирова АВ, Горячев ДВ, Меркулов ВА, Лысикова ИВ, Губенко АИ, Зебрев АИ и др. Доклинические и клинические аспекты разработки биомедицинских клеточных продуктов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2018;8(1):23–35. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2018-8-1-23-35

19. Seyhan AA. Lost in translation: the valley of death across preclinical and clinical divide — identifi cation of problems and overcoming obstacles. Transl Med Commun. 2019;4(1):18. https://doi.org/10.1186/s41231-019-0050-7

20. Avdonkina NA, Danilova AB, Misyurin VA, Prosekina EA, Girdyuk DV, Emelyanova NV, et al. Biological features of tissue and bone sarcomas investigated using an in vitro model of clonal selection. Pathol Res Pract. 2021;217:153214. https://doi.org/10.1016/j.prp.2020.153214

21. Shankar G, Bader R, Lodge PA. The COSTIM bioassay: a novel potency test for dendritic cells. J Immunol Methods. 2004;285(2):293–9. https://doi.org/10.1016/j.jim.2003.12.008

22. Lamano JB, Ampie L, Choy W, Kesavabhotla K, DiDomenico JD, Oyon DE, et al. Immunomonitoring in glioma immunotherapy: current status and future perspectives. J Neurooncol. 2016;127(1):1–13. https://doi.org/10.1007/s11060-015-2018-4

23. Cassioli C, Baldari CT. The expanding arsenal of cytotoxic T cells. Front Immunol. 2022;13:883010. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.883010

24. Richter M, Piwocka O, Musielak M, Piotrowski I, Suchorska WM, Trzeciak T. From donor to the lab: a fascinating journey of primary cell lines. Front Cell Dev Biol. 2021;9:711381. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.711381

25. Miserocchi G, Mercatali L, Liverani C, De Vita A, Spadazzi C, Pieri F, et al. Management and potentialities of primary cancer cultures in preclinical and translational studies. J Transl Med. 2017;15(1):229. https://doi.org/10.1186/s12967-017-1328-z

26. Colella G, Fazioli F, Gallo M, De Chiara A, Apice G, Ruosi C, et al. Sarcoma spheroids and organoids—promising tools in the era of personalized medicine. Int J Mol Sci. 2018;19(2):615. https://doi.org/10.3390/ijms19020615

27. Данилова АБ, Нехаева ТЛ, Авдонкина НА, Просекина ЕА, Блохина МЛ, Емельянова НВ и др. Банк клеточных линий солидных опухолей однотипно пролеченных пациентов как основа клеточного моделирования в онкологии. Материалы VI Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи 2020». СПб: Вопросы онкологии; 2020. С. 136. https://doi.org/10.2147/ott.s105239

28. Pham PV, Le HT, Vu BT, Pham VQ, Le PM, Phan NL, et al. Targeting breast cancer stem cells by dendritic cell vaccination in humanized mice with breast tumor: preliminary results. Onco Targets Ther. 2016;9:4441–51. https://doi.org/10.2147/ott.s105239

29. Paradiso F, Serpelloni S, Francis LW, Taraballi F. Mechanical studies of the third dimension in cancer: From 2D to 3D model. Int J Mol Sci. 2021;22(18):10098. https://doi.org/10.3390/ijms221810098

30. Courau T, Bonnereau J, Chicoteau J, Bottois H, Remark R, Assante Miranda L, et al. Cocultures of human colorectal tumor spheroids with immune cells reveal the therapeutic potential of MICA/B and NKG2A targeting for cancer treatment. J Immunother Cancer. 2019;7(1):74. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0553-9

31. Gottfried E, Kunz-Schughart LA, Ebner S, Mueller-Klieser W, Hoves S, Andreesen R, et al. Tumor-derived lactic acid modulates dendritic cell activation and antigen expression. Blood. 2006;107(5):2013–21. https://doi.org/10.1182/blood-2005-05-1795

32. Etminan N, Peters C, Lakbir D, Bünemann E, Börger V, Sabel MC, et al. Heat-shock protein 70-dependent dendritic cell activation by 5-aminolevulinic acid-mediated photodynamic treatment of human glioblastoma spheroids in vitro. Br J Cancer. 2011;105(7):961–9. https://doi.org/10.1038/bjc.2011.327

33. Dijkstra KK, Cattaneo CM, Weeber F, Chalabi M, van de Haar J, Fanchi LF, et al. Generation of tumor-reactive T Cells by co-culture of peripheral blood lymphocytes and tumor organoids. Cell. 2018;174(6):1586–98.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.07.009

34. Zhuang P, Chiang YH, Fernanda MS, He M. Using spheroids as building blocks towards 3D bioprinting of tumor microenvironment. Int J Bioprint. 2021;7(4):444. https://doi.org/10.18063/ijb.v7i4.444

35. Maharjan S, Cecen B, Zhang YS. 3D immunocompetent organ-on-a-chip models. Small Methods. 2020;4(9):2000235. https://doi.org/10.1002/smtd.202000235

36. Ando Y, Siegler EL, Ta HP, Cinay GE, Zhou H, Gorrell KA, et al. Evaluating CAR-T cell therapy in a hypoxic 3D tumor model. Adv Healthc Mater. 2019;8(5):e1900001. https://doi.org/10.1002/adhm.201900001

37. Frick C, Dettinger P, Renkawitz J, Jauch A, Berger CT, Recher M, et al. Nano-scale microfl uidics to study 3D chemotaxis at the single cell level. PLoS One. 201813(6):e0198330. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198330

38. Parlato S, De Ninno A, Molfetta R, Toschi E, Salerno D, Mencattini A, et al. 3D microfluidic model for evaluating immunotherapy efficacy by tracking dendritic cell behaviour toward tumor cells. Sci Rep. 2017;7(1):1093. https://doi.org/10.1038/s41598-017-01013-x

39. Нехаева ТЛ, Чернов АН, Торопова ЯГ, Галагудза ММ, Балдуева ИА. Разнообразие опухолевых моделей для тестирования противоопухолевой активности веществ у мышей. Вопросы онкологии. 2020;66(4):353–63.

40. Hardee S, Prasad ML, Hui P, Dinauer CA, Morotti RA. Pathologic characteristics, natural history, and prognostic implications of BRAF V600E mutation in pediatric papillary thyroid carcinoma. Pediatr Dev Pathol. 2017;20(3):206–12. https://doi.org/10.1177/1093526616689628

41. Binnewies M, Roberts EW, Kersten K, Chan V, Fearon DF, Merad M, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med. 2018;24(5):541–50. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0014-x

42. Kemp CJ. Animal models of chemical carcinogenesis: driving breakthroughs in cancer research for 100 years. Cold Spring Harb Protoc. 2015;2015(10):865–74. https://doi.org/10.1101/pdb.top069906

43. Saito R, Kobayashi T, Kashima S, Matsumoto K, Ogawa O. Faithful preclinical mouse models for better translation to bedside in the field of immuno-oncology. Int J Clin Oncol. 2020;25(5):831–41. https://doi.org/10.1007/s10147-019-01520-z

44. Sprooten J, Ceusters J, Coosemans A, Agostinis P, De Vleeschouwer S, Zitvogel L, et al. Trial watch: dendritic cell vaccination for cancer immunotherapy. Oncoimmunology. 2019;8(11):e1638212. https://doi.org/10.1080/2162402x.2019.1638212

45. Wculek SK, Amores-Iniesta J, Conde-Garrosa R, Khouili SC, Melero I, Sancho D. Effective cancer immunotherapy by natural mouse conventional type-1 dendritic cells bearing dead tumor antigen. J Immunother Cancer. 2019;7(1):100. https://doi.org/10.1186/s40425-019-0565-5

46. Pellegatta S, Poliani PL, Corno D, Menghi F, Ghielmetti F, Suarez-Merino B, et al. Neurospheres enriched in cancer stem-like cells are highly effective in eliciting a dendritic cell-mediated immune response against malignant gliomas. Cancer Res. 2006;66(21):10247–52. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-06-2048

47. Kametani Y, Ohno Y, Ohshima S, Tsuda B, Yasuda A, Seki T, et al. Humanized mice as an effective evaluation system for peptide vaccines and immune checkpoint inhibitors. Int J Mol Sci. 2019;20(24):6337. https://doi.org/10.3390/ijms20246337

48. Spranger S, Frankenberger B, Schendel DJ. NOD/scid IL-2Rg(null) mice: a preclinical model system to evaluate human dendritic cell-based vaccine strategies in vivo. J Transl Med. 2012;10:30. https://doi.org/10.1186/1479-5876-10-30

49. Wang B, Sun C, Wang S, Shang N, Figini M, Ma Q, et al. Image-guided dendritic cell-based vaccine immunotherapy in murine carcinoma models. Am J Transl Res. 2017;9(10):4564–73. PMID: 29118918

50. Mayer AT, Gambhir SS. The immunoimaging toolbox. J Nucl Med. 2018;59(8):1174–82. https://doi.org/10.2967/jnumed.116.185967

51. Новик АВ, Гирдюк ДВ, Нехаева ТЛ, Емельянова НВ, Ефремова НА, Латипова ДХ и др. Модель прогнозирования прогрессирования солидной опухоли на фоне лекарственной терапии с применением методов искусственного интеллекта. Эффективная фармакотерапия. 2022;18(21):6–13.

52. Dickman LR, Kuang Y. Analysis of tumor-immune dynamics in a delayed dendritic cell therapy model. Chaos. 2020;30(11):113108. https://doi.org/10.1063/5.0006567

53. Pappalardo F, Pennisi M, Ricupito A, Topputo F, Bellone M. Induction of T-cell memory by a dendritic cell vaccine: a computational model. Bioinformatics. 2014;30(13):1884–91. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu059

54. Lai X, Keller C, Santos G, Schaft N, Dörrie J, Vera J. Multi-level computational modeling of anti-cancer dendritic cell vaccination utilized to select molecular targets for therapy optimization. Front Cell Dev Biol. 2022;9:746359. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.746359

55. Meng X, Sun X, Liu Z, He Y. A novel era of cancer/testis antigen in cancer immunotherapy. Int Immunopharmacol. 2021;98:107889. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107889

56. Yu J, Sun H, Cao W, Song Y, Jiang Z. Research progress on dendritic cell vaccines in cancer immunotherapy. Exp Hematol Oncol. 2022;11(1):3. https://doi.org/10.1186/s40164-022-00257-2

57. Liu Z, Gao C, Tian J, Ma T, Cao X, Li A. The efficacy of dendritic cell vaccine for newly diagnosed glioblastoma: a meta-analysis of randomized controlled studies. Neurochirurgie. 2021;67(5):433–8. https://doi.org/10.1016/j.neuchi.2021.04.011

58. Chen C, Ma YH, Zhang YT, Zhang F, Zhou N, Wang X, et al. Effect of dendritic cell-based immunotherapy on hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Cytotherapy. 2018;20(8):975–89. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2018.06.002

59. Mohammadzadeh M, Shirmohammadi M, Ghojazadeh M, Nikniaz L, Raeisi M, Aghdas SAM. Dendritic cells pulsed with prostate-specific membrane antigen in metastatic castration-resistant prostate cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Prostate Int. 2018;6(4):119–25. https://doi.org/10.1016/j.prnil.2018.04.001

60. Handy CE, Antonarakis ES. Sipuleucel-T for the treatment of prostate cancer: novel insights and future directions. Future Oncol. 2018;14(10):907–17. https://doi.org/10.2217/fon-2017-0531

61. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, Berger ER, Small EJ, Penson DF, et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010;363(5):411–22. https://doi.org/10.1056/nejmoa1001294

62. Kumar C, Kohli S, Chiliveru S, Bapsy PP, Jain M, Suresh Attili VS, et al. A retrospective analysis comparing APCEDEN® dendritic cell immunotherapy with best supportive care in refractory cancer. Immunotherapy. 2017;9(11):889–97. https://doi.org/10.2217/imt-2017-0064

63. Liau LM, Ashkan K, Tran DD, Campian JL, Trusheim JE, Cobbs CS, et al. First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma. J Transl Med. 2018;16(1):142. https://doi.org/10.1186/s12967-018-1507-6

64. Hong W, Yang B, He Q, Wang J, Weng Q. New insights of CCR7 signaling in dendritic cell migration and inflammatory diseases. Front Pharmacol. 2022;13:841687. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.841687

65. Perez CR, De Palma M. Engineering dendritic cell vaccines to improve cancer immunotherapy. Nat Commun. 2019;10(1):5408. https://doi.org/10.1038/s41467-019-13368-y

66. Hlavackova E, Pilatova K, Cerna D, Selingerova I, Mudry P, Mazanek P, et al. Dendritic cell-based immunotherapy in advanced sarcoma and neuroblastoma pediatric patients: anti-cancer treatment preceding monocyte harvest impairs the immunostimulatory and antigen-presenting behavior of DCs and manufacturing process outcome. Front Oncol. 2019;9:1034. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.01034

67. Fridman WH, Zitvogel L, Sautès-Fridman C, Kroemer G. The immune contexture in cancer prognosis and treatment. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(12):717–34. https://doi.org/10.1038/nrclinonc.2017.101

68. Ramesh P, Shivde R, Jaishankar D, Saleiro D, Le Poole IC. A palette of cytokines to measure anti-tumor efficacy of T cell-based therapeutics. Cancers (Basel). 2021;13(4):821. https://doi.org/10.3390/cancers13040821

69. Sabado RL, Balan S, Bhardwaj N. Dendritic cell-based immunotherapy. Cell Res. 2017;27(1):74–95. https://doi.org/10.1038/cr.2016.157

70. Водякова МА, Сайфутдинова АР, Мельникова ЕВ, Олефир ЮВ. Сравнение требований фармакопей мира к качеству клеточных линий. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2020;20(3):159–73. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2020-20-3-159-173