Безопасность и иммуногенность вакцины третьего поколения IMVAMUNE® на основе вируса вакцины, штамм MVA

В 1980 г. Всемирная ассамблея здравоохранения официально провозгласила искоренение натуральной оспы в мире, что позволило в развитых странах отменить профилактическую вакцинацию против этого заболевания. Однако из-за постоянно циркулирующих и вновь возникающих ортопоксвирусов, а также отсутствия популяционного иммунитета необходимо наличие в чрезвычайных ситуациях противооспенных вакцин, отвечающих современным требованиям к иммунобиологическим препаратам.

Цель работы — анализ безопасности и эффективности в условиях отсутствия популяционного иммунитета к ортопоксвирусам оспенной вакцины третьего поколения на основе штамма MVA вируса вакцины, отвечающей повышенным требованиям иммуногенности и безопасности, особенно с учетом применения ее для лиц с отклонениями в состоянии здоровья. Проанализирован опыт применения противооспенных вакцин. Среди противооспенных вакцин третьего поколения особое место занимает вакцина на основе вируса вакцины, штамм MVA (modified vaccinia virus Ankara), выпускаемая компанией Bavarian Nordic под тремя названиями (в Европе — Imvanex, в США — Jynneos™, в Канаде — IMVAMUNE®), поскольку он безопасен и может использоваться для конструирования векторных вакцин. Результаты клинических исследований вакцины на основе штамма MVA на здоровых добровольцах и лицах с различными отклонениями в здоровье показали, что основные побочные реакции легкой степени тяжести (эритема, болезненность, зуд, припухлость) в основном регистрировали в месте введения вакцины. Из системных побочных реакций отмечены утомление, головная боль, миалгия, озноб; у незначительной части — инфекция верхних дыхательных путей, тошнота, гастроэнтерит, которые самопроизвольно проходили в течение первых суток. Вакцина не вызывает нарушений сердечной деятельности, включая миоперикардит, может быть применена для лиц с экземой, атопическим дерматитом и воспалительными кожными заболеваниями, ею можно вакцинировать ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом, лиц с нарушениями сердечной деятельности, а также детей младшего возраста, подростков и беременных женщин. Определена оптимальная иммунизирующая доза вакцины при внутрикожном введении, равная 1×10⁸ ЦПД₅₀. Выявлено, что при двукратном введении в данной дозе вакцина индуцирует выраженный гуморальный и клеточный иммунный ответ, сопоставимый по уровню с иммунитетом после однократного введения вакцины первого поколения, а также бустирует иммунитет, ранее сформировавшийся при иммунизации противооспенной вакциной первого поколения. Вакцина Jynneos™ в настоящее время одобрена CDC (США) для профилактики оспы обезьян у взрослых в возрасте 18 лет и старше.

1. Silva NIO, de Oliveira JS, Kroon EG, Trindade GS, Drumond BP. Here, there, and everywhere: the wide host range and geographic distribution of zoonotic orthopoxviruses. Viruses. 2020;13(1):43. https://doi.org/10.3390/v13010043

2. Gao J, Gigante C, Khmaladze E, Liu P, Tang S, Wilkins K, et al. Genome sequences of Akhmeta virus, an early divergent Old World Orthopoxvirus. Viruses. 2018;10(5):252. https://doi.org/10.3390/v10050252

3. Gruber CEM, Giombini E, Selleri M, Tausch SH, Andrusch A, Tyshaieva A, et al. Whole genome characterization of Orthopoxvirus (OPV) Abatino, a zoo notic virus representing a putative novel clade of Old World Orthopoxviruses. Viruses. 2018;10:546. https://doi.org/10.3390/v10100546

4. Gigante CM, Gao J, Tang S, McCollum A, Wilkins K, Reynolds MG, et al. Genome of Alaskapox virus, a novel orthopoxvirus isolated from Alaska. Viruses. 2019;11(8):708. https://doi.org/10.3390/v11080708

5. Lanave G, Dowgier G, Decaro N, Albanese F, Brogi E, Parisi A, et al. Novel оrthopoxvirus and lethal disease in cat, Italy. Emerg. Infect. Dis. 2018;24(9):1665–73. https://doi.org/10.3201/eid2409.171283

6. Fenner F, Henderson DA, Arita L, Ježek Z, Ladnyi ID. Smallpox and its eradication. World Health Organization: Geneva, Switzerland, 1988. https://apps.who.int/iris/handle/10665/39485

7. Rehm KE, Roper RL. Deletion of the A35 gene from Modified Vaccinia Virus Ankara increases immunogenicity and isotype switching. Vaccine. 2011; 29(17):3276–83. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.02.023

8. Nalca A, Zumbrum EE. ACAM2000^TM: the new smallpox vaccine for United States Strategic National Stockpile. Drug Des Devel Ther. 2010;4:71–9. https://doi.org/10.2147/dddt.s3687

9. Wollenberg A, Engler R. Smallpox, vaccination and adverse reactions to smallpox vaccine. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2004;4(4):271–5. https://doi.org/10.1097/01.all.0000136758.66442.28

10. Meseda CA, Atukorale V, Kuhn J, Schmeisser F, Weir JP. Percutaneous vaccination as an effective method of delivery оf MVA and MVA-vectored vaccines. PLoS One. 2016;11(2):e0149364. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0149364

11. Melamed S, Israely T, Paran N. Challenges and achievements in prevention and treatment of smallpox. Vaccines. 2018;6(1):8. https://doi.org/10.3390/vaccines6010008

12. Hermanson G, Chun S, Felgner J, Tan X, Pablo J, Nakajima-Sasaki R, et al. Measurement of antibody responses to Modified Vaccinia Virus Ankara (MVA) and Dryvax® using proteome microarrays and development of recombinant protein ELISAs. Vaccine. 2012;30(3):614–25. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.11.021

13. Guerra S, Gonsáles JM, Climent N, Reuburn H, López-Fernández LA, Nájera JL, et al. Selective induction of host genes by MVA-B, a candidate vaccine against HIV/AIDS. J Virol. 2010;84(16):8141–52. https://doi.org/10.1128/JVI.00749-10

14. Mayr A, Stickl H, Müller HK, Danner K, Singer H. Der Pockenimpfstamm MVA: Marker, genetische Struktur, Erfahrungen mit der parenteralen Schutzimpfung und Verhalten im abwehrgeschwächten Organismus. Zentralbl Bakteriol B. 1978;167:375–90.

15. Garsía AD, Meseda СА, Mayer AE, Kumar A, Merchlinsky M, Weir JP. Characterization and use of mammalian-expressed vaccinia virus extracellular membrane proteins for quantification of the humoral immune response to smallpox vaccines. Clin Vaccine Immunol. 2007;14(8):1032–44. https://doi.org/10.1128/CVI.00050-07

16. Grandpre LE, Duke-Cohan JS, Ewald BA, Devoy C, Barouch DH, Letvin NL, et al. Immunogenicity of recombinant Modified Vaccinia Ankara following a single or multi-dose vaccine regimen in rhesus monkeys. Vaccine. 2009;27(10):1549–56. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.01.010

17. Meseda CA, Garcia AD, Kumar A, Mayer AE, Manischewitz J, King LR, et al. Enhanced immunogenicity and protective effect conferred by vaccination with combinations of modified vaccinia virus Ankara and licensed smallpox vaccine Dryvax in a mouse model. Virology. 2005;339(2):164–75. https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.06.002

18. Precopio ML, Betts MR, Parrino J, Price DA, Gostick E, Ambrozak DR, et al. Immunization with vaccinia virus induces polyfunctional and phenotypically distinctive CD8 + T cell responses. J Exp Med. 2007;204(6):1405–16. https://doi.org/10.1084/jem.20062363

19. Volz A, Sutter G. Modified Vaccinia Virus Ankara: history, value in basic research, and current perspectives for vaccine development. Adv Virus Res. 2017;97:187–243. https://doi.org/10.1016/bs.aivir.2016.07.001

20. von Krempelhuber B, Vollmar J, Pokorny R, Rapp P, Wulff N, Petzold B, et al. A randomized, double-blind, dose-finding phase II study to evaluate immunogenicity and safety of the third generation smallpox vaccine candidate IMVAMUNE®. Vaccine. 2010;28(5):1209–16. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.11.030

21. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, et al. Efficacy of prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like-particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women an interim analysis of a phase III double-blind, randomized controlled trial. Lancet. 2007;369(9580):2161–70. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60946-5

22. Damon IK, Davidson WB, Hughes CM, Olson VA, Smith SK, Holman RC, et al. Evaluation of smallpox vaccines using variola neutralization. J Gen Virol. 2009;90(8):1962–66. https://doi.org/10.1099/vir.0.010553-0

23. Frey SE, Winokur PL, Salata RA, El-Kamary SS, Turley CB, Walter EB Jr, et al. Safety and immunogenicity of IMVAMUNE® smallpox vaccine using different strategies for post event scenario. Vaccine. 2013;31(29):3025–33. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.04.050

24. Frey SE, Winokur PL, Hill H, Goll JBN, Chaplin P, Belshe RB. Phase II randomized, double-blinded comparison of a single high dose (5×10⁸TCID₅₀) of modified vaccinia Ankara compared to a standard dose (1×10⁸TCID₅₀) in healthy vaccinia-naїve individuals. Vaccine. 2014;32(23):2732–9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.02.043

25. Frey SE, Newman FK, Kennedy JS, Sobek V, Ennis FA, Hill H, et al. Clinical and immunologic responses to multiple doses of IMVAMUNE® (Modified Vaccinia Ankara) followed by Dryvax® challenge. Vaccine. 2007;25(51):8562–73. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2007.10.017

26. Seaman MS, Wilck MB, Baden LR, Walsh SR, Grandpre LE, Devoy C, et al. Effect of vaccination with modified vaccinia Ankara (ACAM3000) on subsequent challenge with Dryvax. J Infect Dis. 2010;201(9):1353–60. https://doi.org/10.1086/651560

27. Parrino J, McCurdy LH, Larkin BD, Gordon IJ, Rucker SE, Enama ME, et al. Safety, immunogenicity and efficacy of modified vaccinia Ankara (MVA) against Dryvax challenge in vaccinia-naïve and vaccinia-immune individuals. Vaccine. 2007;25(8):1513–25. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.10.047

28. Pfister G, Savino W. Can the immune system still be efficient in the elderly? An immunological and immunoendocrine therapeutic perspective. Neuroimmunomodulation. 2008;15(4-6):351–64. https://doi.org/10.1159/000156477

29. Greenberg RN, Hay CM, Stapleton JT, Marbury TC, Wagner E, Kreitmeir E, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II trial investigating the safety and immunogenicity of modified vaccinia Ankara smallpox vaccine (MVA-BN®) in 56–80-year-old subjects. PLoS One. 2016;11(6):e0157335. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157335

30. Greenberg RN, Overton ET, Haas DW, Frank I, Goldman M, von Krempelhuber A, et al. Safety, immunogenicity and surrogate markers of clinical efficacy for modified vaccinia Ankara as a smallpox vaccine in HIV-infected subjects. J Infect Dis. 2013;207(5):749–58. https://doi.org/10.1093/infdis/jis753

31. Overton ET, Stapleton J, Frank I, Hassler S, Goephert PA, Barker D, et al. Safety and immunogenicity of modified vaccinia Ankara-Bavarian Nordic smallpox vaccine in vaccinia-naïve and experienced human immunodeficiency virus-infected individuals: fn open-label, controlled clinical phase II trial. Open Forum Infect Dis. 2015;2(2):ofv040. https://doi.org/10.1093/ofid/ofv040

32. Zitzman-Roth E-M, von Sonnenburg F, de la Motte S, Arndtz-Wiedemann N, von Krempelhuber A, Uebler N, et al. Cardiac safety of modified vaccinia Ankara for vaccination against smallpox in a young, healthy study population. PLoS One. 2015;10(4):e0122653. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122653

33. Greenberg RN, Hurley MY, Dinh DV, Mraz S, Vera JG, von Bredow D, et al. A multicenter, open-label, controlled phase II study to evaluate safety and immunogenicity of MVA smallpox vaccine (IMVAMUNE) in 18–40 year old subjects with diagnosed atopic dermatitis. PLoS One. 2015;10(10): e0138348. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0138348

34. Hraib M, Jouni S, Albitar M, Alaidi S, Alshehabi Z. The outbreak of monkeypox 2022: an overview. Ann Med Surg (Lond). 2022;79:104069. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2022.104069

35. Velavan TP, Meyer CG. Monkeypox 2022 outbreak: an update. Trop Med Int Health. 2022;27(7):604–5. https://doi.org/10.1111/tmi.13785

36. Rizk JG, Lippi G, Henry BN, Forthal DN, Rizk Y. Prevention and treatment of monkeypox. Drugs. 2022;82(9):957–63. https://doi.org/10.1007/s40265-022-01742-y

37. Максютов РА, Якубицкий СН, Колосова ИВ, Трегубчак ТВ, Швалов АН, Гаврилова ЕВ, Щелкунов СН. Стабильность генома вакцинного штамма VAC∆6. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2022;26(4):394–401. https://doi.org/10.18699/VJGB-22-48

38. Максютов РА, Якубицкий СН, Колосова ИВ, Щелкунов СН. Сравнение кандидатных вакцин нового поколения против ортопоксвирусных инфекций человека. Acta Naturae. 2017;9(2):93–99. https://doi.org/10.32607/20758251-2017-9-2-88-93