ДНК- и РНК-вакцины: современное состояние, требования к качеству и особенности проведения доклинических исследований

Обзор посвящен ДНК- и РНК-вакцинам, возможность использования которых была показана еще в конце XX века. При этом до сих пор ни одна вакцина, основанная на использовании бактериальных плазмид и мРНК, не нашла применения в практике здравоохранения для профилактики инфекционных заболеваний. Но, несмотря на это, интерес к вакцинам, действующим веществом которых являются рекомбинантные нуклеиновые кислоты, сохраняется из-за возможности их быстрой разработки, малозатратного производства, безопасности технологии и возможности активации клеточного и гуморального иммунитета. Последние технологические достижения в значительной степени преодолели проблемы низкой иммуногенности, нестабильности и трудности доставки при применении ДНК- и РНК-вакцин у человека. Цель работы — изложение основных стратегий создания ДНК- и РНК-вакцин, предназначенных для профилактики инфекционных заболеваний, обобщение требований к оценке их качества и проведению доклинических исследований. Представлены общие принципы создания плазмидных векторов, кодирующих протективные антигены. Описаны новые технологии создания ДНК-вакцин, плазмиды которых кодируют геном аттенуированного вируса (iDNA и PPLAV). Приведены стратегии создания РНК-вакцин на основе мРНК и самоамплифицирующихся РНК. Представлены современные регуляторные требования к выбору необходимых показателей качества и общим принципам проведения доклинических исследований ДНК- и РНК-вакцин.

1. Tang DC, DeVit M, Johnston SA. Genetic immunization is a simple method for eliciting an immune response. Nature. 1992;356(6365):152–4. https://doi.org/10.1038/356152a0

2. Ulmer JB, Donnelly JJ, Parker SE, Rhodes GH, Felgner PL, Dwarki VJ, et al. Heterologous protection against influenza by injection of DNA encoding a viral protein. Science. 1993;259(5102):1745–9. https://doi.org/10.1126/science.8456302

3. Donnelly JJ, Ulmer JB, Shiver JW, Liu MA. DNA vaccines. Annu Rev Immunol. 1997;15:617–48. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.15.1.617

4. Gurunathan S, Klinman DM, Seder RA. DNA vaccines: immunology, application, and optimization. Annu Rev Immunol. 2000;18:927–74. https://doi.org/10.1146/annurev.immunol.18.1.927

5. Hobernik D, Bros M. DNA vaccines — how far from clinical use? Int J Mol Sci. 2018;19(11):3605. https://doi.org/10.3390/ijms19113605

6. Liu MA, Ulmer JB. Human clinical trials of plasmid DNA vaccines. Adv Genet. 2005;55:25–40. https://doi.org/10.1016/S0065-2660(05)55002-8

7. Weniger BG, Anglin IE, Tong T, Pensiero M, Pullen JK, Nucleic Acid Delivery Devices for HIV Vaccines Workshop Group. Workshop report: nucleic acid delivery devices for HIV vaccines: workshop proceedings, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, Bethesda, Maryland, USA, May 21, 2015. Vaccine. 2018;36(4):427–37. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.10.071

8. Pardi N, Hogan MJ, Porter FW, Weissman D. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(4):261–79. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243

9. Kumaragurubaran K, Kaliaperumal K. DNA vaccine: the miniature miracle. Vet. World. 2013;6(4):228–32. https://doi.org/10.5455/vetworld.2013.228-232

10. Cranenburgh R. Development of the ideal DNA vaccine requires the optimization of delivery strategies and plasmid vectors. BioPharm International. 2011;2011 Suppl.(7). http://www.biopharminternational.com/dna-vaccine-delivery

11. Garmory HS, Brown KA, Titball RW. DNA vaccines: improving expression of antigens. Genet Vaccines Ther. 2003;1:2. https://doi.org/10.1186/1479-0556-1-2

12. Li L, Petrovsky N. Molecular mechanisms for enhanced DNA vaccine immunogenicity. Expert Rev Vaccines. 2016;15(3):313–29. https://doi.org/10.1586/14760584.2016.1124762

13. Liu Z, Chen O, Wall JBJ, Zheng M, Zhou Y, Wang L, et al. Systematic comparison of 2A peptides for cloning multigenes in a polycistronic vector. Sci Rep. 2017;7(1):2193. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02460-2

14. Li L, Petrovsky N. Molecular adjuvants for DNA vaccines. Curr Issues Mol Biol. 2017;22:17–40. https://doi.org/10.21775/cimb.022.017

15. Darquet AM, Cameron B, Wils P, Scherman D, Crouzet J. A new DNA vehicle for nonviral gene delivery: supercoiled minicircle. Gene Ther. 1997;4:1341–9. https://doi.org/10.1038/sj.gt.3300540

16. Hardee CL, Arévalo-Soliz LM, Hornstein BD, Zechiedrich L. Advances in non-viral DNA vectors for gene therapy. Genes (Basel). 2017;8(2):65. https://doi.org/10.3390/genes8020065

17. Stenler S, Blomberg P, Smith CE. Safety and efficacy of DNA vaccines: plasmids vs. minicircles. Hum Vaccin Immunother. 2014;10(5):1306–8. https://doi.org/10.4161/hv.28077

18. Riede O, Seifert K, Oswald D, Endmann A, Hock C, Winkler A, et al. Preclinical safety and tolerability of a repeatedly administered human leishmaniasis DNA vaccine. Gene Therapy. 2015;22(8):628–35. https://doi.org/10.1038/gt.2015.35

19. Pushko P, Ишмухаметов АА, Вredenbeek PP, Lukashevich IS. Экспериментальные живые аттенуированные вакцины против желтой лихорадки на основе инфекционных ДНК. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019;18(1):18–25. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2019-18-1-18-25

20. Pushko P, Lukashevich IS, Weaver SC, Tretyakova I. DNA-launched live-attenuated vaccines for biodefense applications. Expert Rev Vaccines. 2016;15(9):1223–34. https://doi.org/10.1080/14760584.2016.1175943

21. Dallmeier K, Neyts J. Bacterial artificial chromosomes. Patent WIPO N WO2014174078; 2014.

22. Ulmer JB, Mason PW, Geall A, Mandl CW. RNA-based vaccines. Vaccine. 2012;30(30):4414–8. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.04.060

23. Lundstrom K. RNA-based drugs and vaccines. Expert Rev Vaccines. 2015;14(2):253–63. https://doi.org/10.1586/14760584.2015.959932

24. Sahin U, Karikó K, Türeci Ö. mRNA-based therapeutics — developing a new class of drugs. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(10):759–80. https://doi.org/10.1038/nrd4278

25. Geall AJ, Mandl CW, Ulmer JB. RNA: the new revolution in nucleic acid vaccines. Semin Immunol. 2013;25(2):152–9. https://doi.org/10.1016/j.smim.2013.05.001

26. Weissman D. mRNA transcript therapy. Expert Rev Vaccines. 2015;14(2):265–81. https://doi.org/10.1586/14760584.2015.973859

27. Youn H, Chung JK. Modified mRNA as an alternative to plasmid DNA (pDNA) for transcript replacement and vaccination therapy. Expert Opin Biol Ther. 2015;15(9):1337–48. https://doi.org/10.1517/14712598.2015.1057563

28. Lundstrom K. Latest development on RNA-based drugs and vaccines. Future Sci OA. 2018;4(5):FSO300. https://doi.org/10.4155/fsoa-2017-0151

29. Eberhardt W, Doller A, Akool el-S, Pfeilschifter J. Modulation of mRNA stability as a novel therapeutic approach. Pharmacol Ther. 2007;114(1):56–73. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2007.01.002

30. Atkins GJ, Fleeton MN, Sheahan BJ. Therapeutic and prophylactic applications of alphavirus vectors. Expert Rev Mol Med. 2008;10:e33. https://doi.org/10.1017/S1462399408000859

31. Brito LA, Kommareddy S, Maione D, Uematsu Y, Giovani C, Berlanda Scorza F, et al. Self-amplifying mRNA vaccines. Adv Genet. 2015;89:179–233. https://doi.org/10.1016/bs.adgen.2014.10.005

32. Klinman DM, Klaschik S, Tross D, Shirota H, Steinhagen F. FDA guidance on prophylactic DNA vaccines: analysis and recommendations. Vaccine. 2010;28(16):2801–5. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.11.025

33. Klug B, Reinhardt J, Robertson J. Current status of regulations for DNA vaccines. In: Thalhamer J, Weiss R, Scheiblhofer S, eds. Gene Vaccines. New York: Springer; 2012. P. 285–95. https://doi.org/10.1007/978-3-7091-0439-2_14

34. Bahl K, Senn JJ, Yuzhakov O, Bulychev A, Brito LA, Hassett KJ, et al. Preclinical and clinical demonstration of immunogenicity by mRNA vaccines against H10N8 and H7N9 influenza viruses. Mol Ther. 2017;25(6):1316–27. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.035

35. Ledwith BJ, Manam S, Troilo PJ, Barnum AB, Pauley CJ, Griffiths TG 2nd. Plasmid DNA vaccines: assay for integration into host genomic DNA. Dev Biol. 2000;104:33–43.