Эволюция терапии моногенных орфанных заболеваний и регуляторные аспекты разработки орфанных препаратов

ВВЕДЕНИЕ. В мире насчитывается от 6000 до 8000 описанных редких (орфанных) заболеваний (ОЗ), из которых около 80% имеют генетическую природу и часто являются жизнеугрожающими. Исторически разработка лекарственных средств (ЛС) для лечения ОЗ была затруднена из-за отсутствия экономических стимулов. За последние 10 лет в России наблюдается активный рост числа одобренных новых ЛС для ОЗ.

ЦЕЛЬ. Проследить историю подходов к лечению наиболее распространенных моногенных орфанных заболеваний и провести анализ проблемных аспектов разработки орфанных препаратов и внедрения их в медицинскую практику.

ОБСУЖДЕНИЕ. Исторические примеры ОЗ иллюстрируют как медленный прогресс терапии от симптоматической до патогенетической (муковисцидоз), так и взрывной рост патогенетических ЛС разных типов действующих субстанций и механизмов действия там, где до этого не было никакой эффективной терапии (спинальная мышечная атрофия). Показан путь от симптоматического лечения и первых заместительных подходов до современных патогенетических и этиотропных стратегий лечения ОЗ, включая рекомбинантные белки, малые молекулы (потенциаторы и корректоры), олигонуклеотидные препараты, ферментозаместительную терапию и генную терапию на основе аденоассоциированных вирусных векторов. Особое внимание уделено подходам по преодолению таких барьеров, как вирусная безопасность, доставка препаратов через гематоэнцефалический барьер («троянские кони»), и проблемам коммерциализации генной терапии. Рассмотрены современные регуляторные механизмы и меры поддержки разработки орфанных ЛС в России, странах ЕАЭС и мире. Предлагаются пути гармонизации регуляторных требований для повышения доступности терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Опыт последних десятилетий свидетельствует о трансформации подхода к ОЗ, которые перестали быть «безнадежными» и перешли в область наиболее интенсивного развития биомедицинских технологий. Дальнейший прогресс будет связан не только с созданием новых методов генной и клеточной терапии, но и с выстраиванием эффективных регуляторных, экономических и социальных механизмов, которые обеспечат равный доступ пациентов к терапии.

1. Franchini M, Mannucci PM. The more recent history of hemophilia treatment. Semin Thromb and Hemost. 2022; 48(8):904–10. https://doi.org/10.1055/s-0042-1756188

2. Румянцев АГ, Румянцев СА, Чернов ВМ. Гемофилия в практике врачей различных специальностей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. EDN: VHJICH

3. Catelli DH, Portich JP, Calvache ET, et al. Hemophilia: a biography on therapeutical approaches. Clin Biomed Res. 2023; 43(1):69–74. https://doi.org/10.22491/2357-9730.126437

4. Hemophilia A and B: Global drug forecast and market analysis to 2030. London: Global Data; 2021.

5. Егорова ТВ, Пискунов АА, Потеряев ДА. Генная терапия наследственных заболеваний на основе аденоассоциированных вирусных векторов: современные проблемы применения и пути их решения. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2024;24(2):123–39. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2024-24-2-123-139

6. Navarro S. Historical compilation of cystic fibrosis. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(1):36–42 (In Spanish). https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2015.04.012

7. Shire SJ. Stability characterization and formulation development of recombinant human deoxyribonuclease I [Pulmozyme®, (Dornase Alpha)]. In: Formulation, characterization, and stability of protein drugs: case histories. Boston: Springer; 2002. P. 393–426. https://doi.org/10.1007/0-306-47452-2_11

8. Cystic fibrosis patients in Canada live nearly a decade longer than those in US, study finds. BMJ. 2017;356:j1346. https://doi.org/10.1136/bmj.j1346

9. Сафронова НС, Машковская ДВ, Козелько ЕВ. Пути повышения эффективности кинезитерапии у детей с муковисцидозом. Современные вопросы биомедицины. 2022;6(1):50. https://doi.org/10.51871/2588-0500_2022_06_01_50

10. Chaudary N. Triplet CFTR modulators: Future prospects for treatment of cystic fibrosis. Ther Clin Risk Manag. 2018;14:2375–83. https://doi.org/10.2147/TCRM.S147164

11. Massie J, Robinson PJ, Cooper PJ. The story of cystic fibrosis 1965–2015. J Paediatr Child Health. 2016;52(11):991–4. https://doi.org/10.1111/jpc.13309

12. Bell SC, Mall MA, Gutierrez H, et al. The future of cystic fibrosis care: A global perspective. Lancet Respir Med. 2020;8(1):65–124. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(19)30337-6

13. Allen L, Allen L, Carr SB, et al. Future therapies for cystic fibrosis. Nat Commun. 2023;14(1):693. https://doi.org/10.1038/s41467-023-36244-2

14. Sui H, Xu X, Su Y, et al. Gene therapy for cystic fibrosis: Challenges and prospects. Front Pharmacol. 2022;13:1015926. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.1015926

15. Kireeva TN, Zhigalina DI, Skryabin NA. Cystic fibrosis therapy: From symptoms to the cause of the disease. Vavilov J Genet Breed. 2025;29(2):279–89. https://doi.org/10.18699/vjgb-25-31

16. Liu X, Campos-Gomez J, Luo M, et al. LUNAR LNP delivery of CFTR mRNA restores channel function and improves mucociliary clearance in ferret cystic fibrosis airways. Mol Ther. 2026;34(4):2044–62. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.12.040

17. Carrozzo I, Maule G, Gentile C, et al. Functional rescue of F508del-CFTR through revertant mutations introduced by CRISPR base editing. Mol Ther. 2025;33(3):970–85. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.01.011

18. Nishio H, Niba ETE, Saito T, et al. Spinal muscular atrophy: The past, present, and future of diagnosis and treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(15):11939. https://doi.org/10.3390/ijms241511939

19. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155–65. https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90460-3

20. Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, et al. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2017;377(18):1723–32. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1702752

21. Hoy SM. Onasemnogene abeparvovec: First global approval. Drugs. 2019;79(11):1255–62. https://doi.org/10.1007/s40265-019-01162-5

22. Kokaliaris C, Evans R, Hawkins N, et al. Long-term comparative efficacy and safety of risdiplam and nusinersen in children with type 1 spinal muscular atrophy. Adv Ther. 2024;41(6):2414–34. https://doi.org/10.1007/s12325-024-02845-6

23. Futerman AH, van Meer G. The cell biology of lysosomal storage disorders. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5(7):554–65. https://doi.org/10.1038/nrm1423

24. de Duve C. From cytases to lysosomes. Fed Proc. 1964;23:1045–9. PMID: 14209796

25. Solomon M, Muro S. Lysosomal enzyme replacement therapies: Historical development, clinical outcomes, and future perspectives. Adv Drug Deliv Rev. 2017;118:109–34. https://doi.org/10.1016/j.addr.2017.05.004

26. Ago Y, Rintz E, Musini KS, et al. Molecular mechanisms in pathophysiology of mucopolysaccharidosis and prospects for innovative therapy. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1113. https://doi.org/10.3390/ijms25021113

27. Kobayashi H. Gene therapy for lysosomal storage diseases. Brain Dev. 2025;47(5):104399. https://doi.org/10.1016/j.braindev.2025.104399

28. Suzuki Y. Chemical chaperone therapy for GM1-gangliosidosis. Cell Mol Life Sci. 2008;65(3):351–3. https://doi.org/10.1007/s00018-008-7470-2

29. Platt FM, Jeyakumar M. Substrate reduction therapy. Acta Paediatr. 2008;97(457):88–93. https://doi.org/10.1111/j.1651-2227.2008.00656.x

30. Biffi A. Hematopoietic stem cell gene therapy for storage disease: Current and new indications. Mol Ther. 2017;25(5):1155–62. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.03.025

31. Narita K, Choudhury A, Dobrenis K, et al. Protein transduction of Rab9 in Niemann-Pick C cells reduces cholesterol storage. FASEB J. 2005;19(11):1558–60. https://doi.org/10.1096/fj.04-2714fje

32. Folts CJ, Scott-Hewitt N, Pröschel C, et al. Lysosomal re-acidification prevents lysosphingolipid-induced lysosomal impairment and cellular toxicity. PLoS Biol. 2016;14(12):e1002583. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1002583

33. Medina DL, Fraldi A, Bouche V, et al. Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes cellular clearance. Dev Cell. 2011;21(3):421–30. https://doi.org/10.1016/j.devcel.2011.07.016

34. Nishijima K, Okuzaki Y. Pharmaceutical protein production by transgenic chickens: Several viewpoints towards the next stage. Protein Expr Purif. 2026;240:106900. https://doi.org/10.1016/j.pep.2026.106900

35. Leal AF, Inci OK, Seyrantepe V, et al. Molecular Trojan Horses for treating lysosomal storage diseases. Mol Genet Metab. 2023;140(3):107648. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2023.107648

36. Научно-практическая конференция «Достижения и перспективы российских биотехнологий в лечении мукополисахаридоза II типа». Педиатрическая фармакология. 2025;22(6):768–72. https://doi.org/10.15690/pf.v22i6.2998

37. Okuyama T, Eto Y, Sakai N, et al. A phase 2/3 trial of pabinafusp alfa, IDS fused with anti-human transferrin receptor antibody, targeting neurodegeneration in MPS-II. Molecular Therapy. 2021;29(2):671–9. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.09.039

38. Hamad AA, Alkhawaldeh IM, Nashwan AJ, et al. Tofersen for SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Neurol Sci. 2025;46(5):1977–85. https://doi.org/10.1007/s10072-025-07994-2

39. Fernandez-Pombo A, Diaz-Lopez EJ, Castro AI, et al. Clinical spectrum of LMNA-associated type 2 familial partial lipodystrophy: A systematic review. Cells. 2023;12(5):725. https://doi.org/10.3390/cells12050725

40. Byun S, Lee M, Kim M. Gene therapy for Huntington’s disease: The final strategy for a cure? J Mov Disord. 2022;15(1):15–20. https://doi.org/10.14802/jmd.21006

41. Zheng Y, Li F, Shi J. Advances in STXBP1 encephalopathy research and translational opportunities. J Neurorestoratology. 2024;12(3):100134. https://doi.org/10.1016/j.jnrt.2024.100134

42. Delvecchio M, Pastore C, Giordano P. Treatment options for MODY patients: A systematic review of literature. Diabetes Ther. 2020;11(8):1667–85. https://doi.org/10.1007/s13300-020-00864-4

43. Chehelgerdi M, Chehelgerdi M, Khorramian-Ghahfarokhi M, et al. Comprehensive review of CRISPR-based gene edi­ting: Mechanisms, challenges, and applications in cancer therapy. Mol Cancer. 2024;23(1):9. https://doi.org/10.1186/s12943-023-01925-5

44. Mücke MM, Fong S, Foster GR, et al. Adeno-associated viruses for gene therapy — clinical implications and liver-related complications, a guide for hepatologists. J Hepatol. 2024;80(2):352–61. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.10.029