Оценка полноты сорбции адсорбированных вакцин для профилактики дифтерии и столбняка

ВВЕДЕНИЕ. Степень адсорбции компонентов вакцины на адъюванте определяет эффективность вакцины. Требования к показателю степени адсорбции антигенов в готовом продукте не установлены ВОЗ, тогда как в Государственной фармакопее Российской Федерации регламентированы. Разница в требованиях налагает ограничения для равнозначной оценки качества АКДС-вакцин различных производителей, а отсутствие международных требований вызывает сложности в адекватной оценке качества большого разнообразия вакцин.

ЦЕЛЬ. Анализ данных литературы и требований нормативных документов к определению полноты сорбции дифтерийного и столбнячного анатоксинов в составе комбинированных вакцин для совершенствования системы контроля качества и гармонизации национальных требований с мировыми стандартами качества.

ОБСУЖДЕНИЕ. В настоящее время отсутствуют международные требования к качеству геля алюминия гидроксида, используемого для адсорбции, и к величине степени адсорбции компонентов АКДС-вакцины. В ведущих фармакопеях мира установлены стандарты качества для геля алюминия гидроксида, тогда как в Российской Федерации требования не разработаны. Требования к степени адсорбции антигенов производители самостоятельно устанавливают для каждого продукта и определяют эту величину как минимум на стадии получения адсорбированного антигена. В спецификации на готовый препарат этот показатель качества может отсутствовать. Существуют три основных метода оценки степени адсорбции, которые определяют количество несвязанного антигена в супернатанте, при этом чувствительность и стоимость методов отличаются. Содержание антигенов выражают в общепринятых единицах флокуляции — Lf (limit of flocculation). Российские вакцины отличаются от зарубежных методами определения степени адсорбции антигенов и единицами выражения количественного содержания столбнячного анатоксина. Из-за разницы подходов и единиц выражения степени адсорбции отечественные вакцины уступают зарубежным, что, тем не менее, не указывает на низкую эффективность вакцин на основе АКДС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Стандартизация требований к качеству геля алюминия гидроксида для адсорбции, методов контроля степени адсорбции антигенов и единиц выражения количественного содержания антигенов в настоящее время имеет решающее значение для гармонизации фармакопейных требований. Внедрение актуальных требований к адъюванту и современных методов контроля качества степени адсорбции антигенов позволит упрос­тить нормативное регулирование вакцин на основе АКДС.

1. Raponi A, Brewer JM, Garside P, Laera D. Nanoalum adjuvanted vaccines: Small details make a big difference. Semin Immunol. 2021;56:101544. https://doi.org/10.1016/j.smim.2021.101544

2. Amini Y, Moradi B, Fasihi-Ramandi M. Aluminum hydroxide nanoparticles show strong activity to stimulate Th-1 immune response against tuberculosis. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol. 2017;45:1331–5. https://doi.org/10.1080/21691401.2016.1233111

3. Oyewumi MO, Kumar A, Cui Z. Nano-microparticles as immune adjuvants: Correlating particle sizes and the resultant immune responses. Expert Rev Vaccines. 2010;9(9):1095–107. https://doi.org/10.1586/erv.10.89

4. O’Hagan DT, Fox CB. Are we entering a new age for human vaccine adjuvants? Expert Review of Vaccines. 2015;14(7):909–11. https://doi.org/10.1586/14760584.2015.1043273

5. Lan J, Feng D, He X, et al. Basic properties and development status of aluminum adjuvants used for vaccines. Vaccines. 2024;12:1187. https://doi.org/10.3390/vaccines12101187

6. Facciolà A, Visalli G, Laganà A, Di Pietro A. An overview of vaccine adjuvants: Current evidence and future perspectives. Vaccines (Basel). 2022;10(5):819. https://doi.org/10.3390/vaccines10050819

7. He X, Pu Y, Li Z, et al. The global regulatory landscape for combined vaccines: A comparative case study of registration strategies for diphtheria-tetanus-pertussis-containing vaccines. Vaccine. 2025;54:127017. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2025.127017

8. Fatima M, Hong KJ. Innovations, challenges, and future prospects for combination vaccines against human infections. Vaccines (Basel). 2025;13(4):335. https://doi.org/10.3390/vaccines13040335

9. Marshall GS, Petigara T, Liu Z, et al. Timing of monovalent vaccine administration in infants receiving DTaP-based combination vaccines in the United States. Pediatr Infect Dis J. 2022;41(9):775–81. https://doi.org/10.1097/INF.0000000000003609

10. Morefield GL, Sokolovska A, Jiang D, et al. Role of aluminum-containing adjuvants in antigen internalization by dendritic cells in vitro. Vaccine. 2005;23(13):1588–95. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2004.07.050

11. He P, Zou Y, Hu Z. Advances in aluminum hydroxide-based adjuvant research and its mechanism. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(2):477–88. https://doi.org/10.1080/21645515.2014.1004026

12. Tritto E, Mosca F, De Gregorio E. Mechanism of action of licensed vaccine adjuvants. Vaccine. 2009;27(25–26):3331–4. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.01.084

13. Lu F, Hogenesch H. Kinetics of the inflammatory response following intramuscular injection of aluminum adjuvant. Vaccine. 2013;31(37):3979–86. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2013.05.107

14. McKee AS, Munks MW, MacLeod MK, et al. Alum induces innate immune responses through macrophage and mast cell sensors, but these sensors are not required for alum to act as an adjuvant for specific immunity. J Immunol. 2009;183(7):4403–14. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0900164

15. Munks MW, McKee AS, MacLeod MK, et al. Aluminum adjuvants elicit fibrin-dependent extracellular traps in vivo. Blood. 2010;116(24):5191–9. https://doi.org/10.1182/blood-2010-03-275529

16. Laera D, HogenEsch H, O'Hagan DT. Aluminum adjuvants-back to the future. Pharmaceutics. 2023;15(7):1884. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15071884

17. Алпатова НА, Авдеева ЖИ, Лысикова СЛ и др. Общая характеристика адъювантов и механизм их действия (часть 1). БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2020;20(4):245–56. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2020-20-4-245-256

18. Ho NI, Huis in 't Veld LGM, Raaijmakers TK, Adema GJ. Adjuvants enhancing cross-presentation by dendritic cells: The key to more effective vaccines? Front Immunol. 2018;9:2874. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02874

19. Aradottir Pind AA, Dubik M, Thorsdottir S, et al. Adjuvants enhance the induction of germinal center and antibody secreting cells in spleen and their persistence in bone marrow of neonatal mice. Front Immunol. 2019;10:2214. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02214

20. Awate S, Babiuk LA, Mutwiri G. Mechanisms of action of adjuvants. Front Immunol. 2013;4:114. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00114

21. Cerofolini L, Giuntini S, Ravera E, et al. Structural characterization of a protein adsorbed on aluminum hydroxide adjuvant in vaccine formulation. NPJ Vaccines. 2019;4:20. https://doi.org/10.1038/s41541-019-0115-7

22. Clapp T, Siebert P, Chen D, Jones Braun L. Vaccines with aluminum-containing adjuvants: Optimizing vaccine efficacy and thermal stability. J Pharm Sci. 2011;100(2):388–401. https://doi.org/10.1002/jps.22284

23. Laera D, Scarpellini C, Tavarini S, et al. Maturation of aluminium adsorbed antigens contributes to the creation of homogeneous vaccine formulations. Vaccines (Basel). 2023;11(1):155. https://doi.org/10.3390/vaccines11010155

24. Matheis W, Zott A, Schwanig M. The role of the adsorption process for production and control combined adsorbed vaccines. Vaccine. 2001;20(1–2):67–73. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(01)00317-6

25. Gupta RK, Siber GR. Adjuvants for human vaccines — current status, problems and future prospects. Vaccine. 1995;13(14):1263–76. https://doi.org/10.1016/0264-410x(95)00011-o

26. HogenEsch H, O’Hagan DT, Fox CB. Optimizing the utilization of aluminum adjuvants in vaccines: You might just get what you want. NPJ Vaccines. 2018;3:51. https://doi.org/10.1038/s41541-018-0089-x

27. Mbhele Z, Thwala L, Khoza T, Ramagoma F. Evaluation of aluminium hydroxide nanoparticles as an efficient adjuvant to potentiate the immune response against Clostridium botulinum serotypes C and D toxoid vaccines. Vaccines (Basel). 2023;11(9):1473. https://doi.org/10.3390/vaccines11091473

28. Hem SL, White JL. Structure and properties of aluminum-containing adjuvants. Pharm Biotechnol. 1995;6:249–76. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-1823-5_9

29. Степанова ЕВ, Шарыгин ДЕ, Швалев ЮБ. Влияние условий осаждения на физико-химические характеристики геля гидроксида алюминия. Известия Томского политехнического университета. 2004;307(1):99–101. EDN: HTLMKF

30. Стась НФ. Зависимость свойств гидроксида алюминия от способа его получения, Современные проблемы науки и образования. 2012;(3):121. EDN: PAAEKF

31. Кадничанский ЭГ, Бадаев СВ, Храмов ВГ. Адсорбент и способ его получения. Патент Российской Федерации № 2293744 C1; 2005. EDN: FCCITT

32. Быстрицкий ЛД, Долженко НН, Ставицкая НХ и др. Способ получения геля алюминия гидроксида для производства медицинских иммунобиологических препаратов. Патент Российской Федерации № 2171678 C1; 2000. EDN: GCTIED

33. Chang M, Shi Y, Nail SL, et al. Degree of antigen adsorption in the vaccine or interstitial fluid and its effect on the antibody response in rabbits. Vaccine. 2001;19(20–22):2884–9. https://doi.org/10.1016/s0264-410x(00)00559-4

34. Hansen B, Belfast M, Soung G, et al. Effect of the strength of adsorption of hepatitis B surface antigen to aluminum hydroxide adjuvant on the immune response. Vaccine. 2009;27(6):888–92. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2008.11.078