Профилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции: современное состояние и перспективы разработки вакцин

ВВЕДЕНИЕ

Инфекция, вызываемая респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ-инфекция), является повсеместно распространенным инфекционным заболеванием нижних дыхательных путей у детей и взрослых¹. РСВ-инфекции более подвержены лица старше 65 лет, а также пациенты с хроническими заболеваниями (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), хроническая сердечная недостаточность, бронхиальная астма, сахарный диабет) [1]. Высокая заболеваемость РСВ-инфекцией и ее клиническая значимость вызывают закономерный вопрос об осуществлении профилактических мероприятий. Для недоношенных детей на 1-м году жизни [2] и детей в возрасте до 2 лет с иммунокомпрометирующими состояниями существует возможность пассивной иммунизации с применением препаратов моноклональных антител, в частности наиболее изученного среди них паливизумаба [3]. Вакцины для применения у взрослых в настоящее время активно разрабатываются [4][5], регистрируются и внедряются в практику систем здравоохранения [6]. В то же время исторически разработка профилактических вакцин против РСВ-инфекции была связана с определенными сложностями, в том числе с развитием эффекта «вакцино-ассоциированного усиления респираторного заболевания» (vaccine-associated enhanced respiratory disease) после введения экспериментальных инактивированных РСВ-вакцин [7].

В последнее время в мире были одобрены вакцины для профилактики РСВ-инфекции у взрослых. Вакцина, разработанная бельгийской компанией GSK, предназначена для применения у лиц старше 60 лет, вторая вакцина от американской компании Pfizer — у лиц старше 50 лет, а также беременных женщин с 32 по 36 нед. гестации для обеспечения защиты у новорожденных².

Актуальность настоящей работы обусловлена завершением разработки и внедрением в практическое использование современных вакцин для иммунопрофилактики РСВ-инфекции у взрослых, которые, очевидно, будут востребованы и в нашей стране с учетом повсеместного распространения заболевания.

Цель работы — обзор состояния разработки вакцин для активной иммунизации против РСВ-инфекции, включающий эпидемиологическое обоснование разработки, результаты клинических исследований зарегистрированных вакцин, рекомендации по вакцинации населения и обзор перспективных разработок вакцин для профилактики РСВ-инфекции.

Для получения необходимых сведений нами проводился поиск информации о клинических исследованиях РСВ-вакцин через базу данных ClinicalTrials.gov. Поиск научных публикаций, содержащих результаты проведенных клинических исследований, осуществляли через систему National Library of Medicine NIH (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/) с учетом идентификаторов, присвоенных каждому из исследований в базе данных ClinicalTrials.gov.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Общая характеристика респираторно-синцитиального вируса

Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) человека относится к роду Pneumovirus семейства Paramyxoviridae. Существуют также варианты РСВ, поражающие различных животных, например крупный рогатый скот и мышей [8]³. Родственным РСВ человека является также метапневмовирус человека [9], выявленный впервые в Нидерландах в 2001 г. [10].

Вирион РСВ представляет собой асимметричную сферу и содержит несегментированную однонитевую минус-РНК, содержащую 10 генов, которые кодируют синтез 11 структурных белков (N, P, M, SH, G, F, M2-1, M2-2, L) [11] и двух неструктурных белков (NS1 и NS2), не включающихся в состав зрелого вириона и выполняющих регуляторную функцию, а также подавляющих продукцию и функцию интерферонов I и III типов [12]. Вирусный капсид состоит из липидной оболочки, в которую включены 3 гликопротеина: F (fusion protein, белок слияния), G (attachment protein, белок присоединения) и SH (small hydrophobic protein, малый гидрофобный белок) [11][12]. Выделяют 2 основные серогруппы РСВ — А и B, представители которых имеют существенные различия в антигенных свойствах, обусловленные в первую очередь различиями в структуре белка G, а также других вирусных белков⁴. Как и другие РНК-содержащие вирусы, РСВ подвержен высокой мутационной изменчивости [13], в частности в структуре белка G, изменчивость которого может влиять на способность вируса взаимодействовать с клетками респираторного тракта и тем самым обусловливает тяжесть заболевания [14][15].

Основной мишенью РСВ являются эпителиальные клетки респираторного тракта. Вирус проникает в клетку в результате слияния вирусной оболочки с клеточной мембраной. В этом процессе G-белок, выполняя роль вирусного рецептора, обеспечивает взаимодействие вируса с клеточными рецепторами, а F-белок обеспечивает проникновение вируса в клетку и слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной, а также мембран соседних инфицированной и неинфицированной клеток [11] с образованием многоядерных гигантских конгломератов — клеточных синцитиев [16].

Эпидемиология РСВ-инфекции

Эпидемиологический процесс при РСВ-инфекции носит вспышечный характер и характеризуется выраженной сезонностью в холодное время года, хотя случаи заболевания могут регистрироваться круглогодично [17]. Эпидемиологический сезон по РСВ-инфекции, как правило, совпадает с таковым по гриппу и другими респираторными вирусными инфекциями. Механизм передачи РСВ — аэрозольный, путь передачи — воздушно-капельный. Взрослые чаще переносят заболевание бессимптомно благодаря многократной встрече с возбудителем, однако остаются резервуаром для передачи и поддержания циркуляции РСВ⁵.

Учитывая, что перенесенная РСВ-инфекция не приводит к формированию стойкого иммунитета, повторные эпизоды инфицирования происходят в течение всей жизни. Тяжесть РСВ-инфекции возрастает с возрастом и наличием сопутствующих патологических состояний [1]. Осложнениям при заболевании РСВ-инфекцией наиболее подвержены лица старше 65 лет. В США ежегодно госпитализируются до 177 тыс. пациентов с диагнозом РСВ-инфекции, а смертность в возрастной группе ≥65 лет достигает 14,7 на 100 тыс. человек, что составляет 14 тыс. в абсолютном значении⁶ [18].

Также в североамериканской популяции частота встречаемости РСВ, по данным литературы, оставалась значительной. Так, по данным J. Johnstone с соавт. [19], среди 193 пациентов, средний возраст которых составил 71 год, госпитализированных с диагнозом «внебольничная пневмония» (ВП), возбудитель был идентифицирован у 39% пациентов, из них в 15% случаев возбудитель был вирусной природы, в 20% — бактериальной, в 4% — смешанной. Из возбудителей вирусной природы, вирус гриппа был идентифицирован у 24% пациентов, метапневмовирус — у 24%, РСВ — у 17%, риновирус — у 14%, парагрипп — у 10%, коронавирус — у 14%, аденовирус — у 10% пациентов. Отдельного внимания заслуживает факт того, что пациенты с вирусными пневмониями были старше пациентов с бактериальными пневмониями. Также пациенты с вирусными пневмониями чаще имели патологию сердечно-сосудистой системы (66% против 32%) и синдром старческой астении («хрупкие пациенты») (48% против 21%).

Другое проспективное исследование было выполнено в течение 4 эпидемиологических сезонов в США в больнице Рочестер (Нью-Йорк) [2]. В него были включены 1388 госпитализированных пациентов, из которых 540 отнесены к группе высокого риска (пациенты с хроническими заболеваниями сердца или легких), а 608 являлись здоровыми людьми пожилого возраста. Всего в ходе исследования было проанализировано 2514 эпизодов внебольничной пневмонии. РСВ был выявлен у 102 пациентов в проспективных когортах и у 142 госпитализированных пациентов. Таким образом, ежегодно РСВ-инфекцию переносили 3–7% здоровых лиц пожилого возраста и 4–10% пациентов из группы высокого риска. Частота госпитализаций в палату интенсивной терапии пациентов с РСВ и гриппом составила 15 и 12% соответственно, а частота летальности была в целом сопоставимой (8% против 7%) [1]. Также было продемонстрировано, что тяжесть клинического течения РСВ-инфекции существенно увеличивается с возрастом и при наличии сопутствующих заболеваний (например, ХОБЛ, хроническая сердечная недостаточность, астма) [1].

Российскими исследователями по результатам анализа данных эпидемиологического надзора за заболеваемостью и госпитализацией при гриппе и ОРВИ в разных возрастных группах населения, а также с применением вирусологических, молекулярно-генетических и статистических методов была показана значимая этиологическая роль РСВ в эпидемиологическом сезоне 2019–2020 гг. Так, долевое участие РСВ в структуре возбудителей ОРВИ негриппозной этиологии составило 20,1% (на 1660 положительных случаев), уступая риновирусам (28,7%) и опережая парагрипп (17,2%) [20].

Сложности в разработке вакцин против РСВ-инфекции

При попытке создания РСВ-вакцин в 1960-х годах (например, инактивированная формалином цельновирионная РСВ-вакцина) было продемонстрировано, что при иммунизации серонегативных детей раннего возраста при последующей встрече с возбудителем РСВ-инфекции развивался эффект «вакцино-ассоциированного усиления респираторного заболевания» [21]. Механизмы, ответственные за развитие данного феномена, до сих пор остаются неизученными. Однако они могут быть связаны с неадекватной выработкой нейтрализующих антител, несмотря на увеличение общего титра антител и усиленный ответ Th2 на последующее инфицирование натуральным патогеном [7].

Обзор результатов клинической разработки зарегистрированных вакцин

Поверхностный гликопротеин G РСВ является чрезвычайно антигенно разнообразным, в то время как белок слияния F имеет в своей структуре множественные относительно стабильные антигенные детерминанты [22], что определило его первичный выбор в качестве потенциальной антигенной мишени. В структуре вириона F-белок существует в метастабильном состоянии, активируясь и переходя в стабильное состояние при слиянии вируса с клеткой-мишенью [23][24]. В Национальном институте здравоохранения США были изучены конформационные состояния F-белка, ставшие основой для разработки иммуногена в стабилизированной конформации пре-фьюжн, способного обеспечивать формирование нейтрализующих антител [25][26]. В предварительном клиническом исследовании (КИ) фазы I было продемонстрировано превосходство препарата стабилизированного иммуногена (pre-F-белок) над препаратом очищенного субъединичного F-белка [27] по уровню нейтрализующих антител. Концепция использования pre-F-белка была выбрана двумя ведущими международными разработчиками вакцин — GSK (Бельгия) и Pfizer (США) — для создания собственных препаратов, которые были зарегистрированы в 2023 г.

Различие концепций между двумя зарегистрированными вакцинами заключается в первую очередь в том, что сотрудники GSK, став создателями первой зарегистрированной вакцины, сочли, что pre-F-белок является в достаточной степени стабильным и в должной мере способствует формированию нейтрализующих антител после вакцинации [28]. Сотрудники Pfizer, чья вакцина была зарегистрирована несколько позже, использовали подход к созданию бивалентной вакцины на основе pre-F-белка субтипов А и B РСВ, считая, что такая конструкция вакцинного препарата способна обеспечить максимальную защиту от циркулирующих штаммов РСВ [29].

Вакцина, разработанная GSK (вакцина 1), представляет собой рекомбинантный pre-F-белок, получаемый методом гетерологичной экспрессии в генетически модифицированных перевиваемых клетках яичника китайского хомячка (клеточная линия CHO). Одна прививочная доза в объеме 0,5 мл содержит 120 мкг рекомбинантного pre-F-белка с адъювантом AS01E⁷. Препарат Pfizer (вакцина 2) представляет собой смесь рекомбинантных pre-F-белков РСВ типов А и В, также экспрессируемых в клеточной линии CHO. Одна прививочная доза в объеме 0,5 мл содержит по 60 мкг обоих белков. Вакцина поставляется в лиофилизированной форме и комплектуется растворителем — водой для инъекций, препарат не содержит адъюванта⁸.

В таблице 1 представлен краткий сводный обзор проведенных базовых КИ вакцин для профилактики РСВ-инфекции у взрослых. Очевидно, что для обеих вакцин программы клинической разработки были довольно последовательными и стандартными для инновационных иммунобиологических препаратов, хотя имелись и определенные особенности.

Программа клинической разработки моновалентной РСВ-вакцины

Бельгийскими разработчиками вакцины исследование фазы I/II (табл. 1) было выполнено в 2 этапа: на первом этапе были включены 48 участников в возрасте от 18 до 40 лет. Они были распределены случайным образом в 4 группы и получали исследуемую вакцину без адъюванта в дозировках 30, 60, 120 мкг соответственно или плацебо. На втором этапе в исследование были включены 1005 участников в возрасте от 60 до 80 лет, которых распределили случайным образом в 10 групп. Они получали вакцину без адъюванта в дозировках 30, 60, 120 мкг соответственно; вакцину с адъювантом AS01E в тех же дозировках; вакцину с адъювантом AS01B в тех же дозировках; или получали плацебо [30].

Общая продолжительность наблюдения для каждого участника исследования на первом этапе составляла 91 сут, а на втором этапе — 14 мес. с целью оценки сохранения циркулирующих поствакцинальных антител. Нежелательные явления (НЯ) после вакцинации носили в основном умеренный характер и самостоятельно разрешались, хотя частота их была выше в когорте старших возрастных групп, получивших вакцину с адъювантом AS01B. Несмотря на то что к концу периода наблюдения (14 мес.) концентрация специфических поствакцинальных антител снижалась, она сохранялась на достаточно высоком уровне [30]. Вариант вакцины в дозировке 120 мкг с адъювантом AS01E был выбран для дальнейшей клинической разработки в качестве вакцины для однократного введения на основании ее способности формировать иммунный ответ, а также ее клинически приемлемого профиля безопасности.

Следующим важным этапом разработки стало проведение КИ с целью сравнительной оценки профилей иммуногенности и безопасности трех промышленных серий моновалентной вакцины на основе pre-F-белка в дозировке 120 мкг с адъювантом AS01E [31]. Всего в исследование были включены 757 участников в возрасте ≥60 лет, разделенных на 3 группы (234, 237 и 237 человек соответственно). По результатам исследования была подтверждена сходимость показателей иммуногенности трех промышленных серий вакцины: зафиксирован 11,84-кратный, 11,29-кратный и 12,46-кратный прирост концентрации антител после однократной вакцинации. Соотношение среднегеометрических значений концентраций поствакцинальных антител между парами серий 1/2, 1/3 и 2/3 составило 1,06 (95% ДИ 0,94–1,21), 0,92 (95% ДИ 0,81–1,04) и 0,87 (95% ДИ 0,77–0,99) соответственно.

Системные НЯ после вакцинации носили в основном легкий характер и самостоятельно разрешались в течение ≤2 сут. Наиболее частыми НЯ были миалгия (частота встречаемости в группах — 31,3, 34,3, 33,7%) и утомляемость (28,1, 25,9, 27,8%). В среднем у 73,1% участников исследования были зарегистрированы местные НЯ, связанные с болезненностью в месте введения вакцины, покраснением и отечностью [31]. В целом по результатам исследования был сделан вывод о сопоставимости профилей иммуногенности и безопасности трех промышленных серий вакцины для профилактики РСВ-инфекции.

В исследование по оценке профилактической эффективности моновалентной РСВ-вакцины в дозировке 120 мкг с адъювантом AS01E были включены 24966 участников в возрасте ≥60 лет, из которых 12467 получили однократную вакцинацию исследуемым препаратом, а 12499 — однократное введение плацебо (табл. 1). Исследование было запущено до начала эпидемиологического сезона подъема заболеваемости ОРВИ. Целью данного исследования являлась оценка профилактической эффективности РСВ-вакцины в предотвращении развития РСВ-инфекции нижних дыхательных путей с подтверждением методом ПЦР [4]. Средний период наблюдения за привитыми составил 6,7 мес. В исследование были включены лица с сопутствующими заболеваниями, относящимися к факторам риска РСВ-инфекции, включая кардиореспираторные заболевания (20% в группе привитых и 19,4% в группе плацебо), а также имеющие эндокринные или метаболические нарушения (25,7% в группе привитых и 25,9% в группе плацебо).

По результатам исследования профилактическая эффективность моновалентной РСВ-вакцины в отношении ПЦР-подтвержденных эпизодов РСВ-инфекции нижних дыхательных путей составила 82,6% (96,96% ДИ 57,9–94,1). При этом профилактическая эффективность в отношении эпизодов РСВ-инфекции нижних дыхательных путей тяжелой степени составила 94,1% (95% ДИ 62,4–99,9), и 71,7% (95% ДИ 56,2–82,3) в отношении ОРВИ, вызванных РСВ. Профилактическая эффективность вакцинации для предотвращения развития РСВ-инфекции, вызванной обоими типами вируса, была сопоставимой: в отношении РСВ-инфекции нижних дыхательных путей — 84,6 и 80,9% соответственно; в отношении ОРВИ, вызванных РСВ, — 71,9 и 70,6% соответственно [4]. Высокая профилактическая эффективность вакцинации была отмечена во всех возрастных группах (при стратификации участников исследования по возрасту на группы 60–69, 70–79 лет, ≥70 и ≥80 лет) и у участников с наличием сопутствующих хронических заболеваний. Исследуемый препарат был более реактогенным, чем плацебо. Большинство НЯ после вакцинации были легкой или средней степени выраженности и самостоятельно разрешались. Частота развития серьезных НЯ была сопоставимой в обеих исследуемых группах [4].

Таким образом, было подтверждено, что однократная вакцинация моновалентной РСВ-вакциной с адъювантом AS01E эффективно способствует предотвращению развития ОРВИ и инфекций нижних дыхательных путей, вызванных РСВ, у лиц старше 60 лет при общем удовлетворительном профиле безопасности, что позволило одобрить данную вакцину к медицинскому применению⁹.

Программа клинической разработки бивалентной РСВ-вакцины

Компанией Pfizer было выполнено исследование фазы I/II в период с апреля 2018 по ноябрь 2019 г. [29]. В исследовании изучали варианты вакцин-кандидатов в дозировках 60, 120 и 240 мкг с адъювантом (гидроксид алюминия) либо без адъюванта. Исследование проводили в 2 этапа. На первом этапе 168 участников «сигнальной» когорты были случайным образом распределены в 3 группы в соотношении 1:3:3 в зависимости от исследуемых дозировок, наличия адъюванта, возрастной группы (18–49 или 50–86 лет) или назначения плацебо. Рандомизация была начата с назначения вакцин-кандидатов в дозировке 60 мкг с последующим переходом на дозировки 120 и 240 мкг спустя 14 сут после сбора данных по безопасности и переносимости и признания их приемлемыми. На втором этапе 1014 участников исследования в возрасте 18–49 и 65–85 лет (расширенная когорта) равномерно распределили случайным образом в 2 группы: получившие либо плацебо, либо один из исследуемых составов вакцины-кандидата (совместно с сезонной инактивированной гриппозной вакциной (СИГВ) или без нее). Участники второго этапа были привиты дважды с интервалом 1 мес.

Лица, которые одновременно получали РСВ-вакцину и СИГВ при введении первой дозы, получали плацебо при введении второй дозы; те, кто получил только РСВ-вакцину или плацебо при ведении первой дозы, получали СИГВ при повторной вакцинации через 1 мес. Был продемонстрирован благоприятный профиль безопасности бивалентной вакцины-кандидата для профилактики РСВ-инфекции. Титры нейтрализующих поствакцинальных антител сохранялись выше исходных в течение 12 мес. после введения первой дозы. Среднегеометрические приросты титров антител спустя 1 мес. после вакцинации составляли 10,6–16,9 против РСВ типа А и 10,3–19,8 против РСВ типа В. Наивысшие титры антител были достигнуты при введении бивалентной вакцины в дозировке 240 мкг, при этом наличие адъюванта гидроксида алюминия не способствовало усилению иммунного ответа на вакцинацию. Завершение данного исследования позволило перейти к дальнейшим стадиям разработки бивалентной РСВ-вакцины.

Следующим этапом клинической разработки бивалентной РСВ-вакцины стало исследование фазы III по иммунизации беременных женщин с целью оценки безопасности РСВ-вакцины и эффективности в профилактике РСВ-инфекции у новорожденных и младенцев, родившихся от привитых матерей [34]. В исследование были включены 7358 беременных женщин до 49 лет на сроке гестации от 24 по 36 нед. включительно: 3682 женщины получили однократную вакцинацию исследуемым препаратом, 3676 — однократное введение плацебо.

Эффективность вакцинации в профилактике РСВ-инфекции у младенцев, рожденных от привитых матерей, в течение 90 сут с момента рождения составила 81,8% (95% ДИ 40,6–96,3). Всего было зарегистрировано 6 эпизодов у младенцев, рожденных привитыми матерями, и 33 эпизода у младенцев, рожденных матерями, получившими плацебо. Эффективность вакцинации на 180 день снизилась и составила 69,4% (97,58% ДИ 44,3–84,1), при этом было зарегистрировано 24 эпизода РСВ-инфекции у младенцев, рожденных привитыми матерями, и 56 эпизодов у младенцев, рожденных матерями, получившими плацебо. Не было отмечено сигналов безопасности при двухлетнем мониторинге как привитых матерей, так и рожденных ими детей. Частота НЯ, зарегистрированных у матери (в течение 1 мес. после вакцинации) или у младенца (в течение 1 мес. после рождения) была одинаковой в группе привитых (13,8% женщин и 37,1% младенцев) и группе плацебо (13,1% женщин и 34,5% младенцев) [34].

В сентябре 2021 г. до начала эпидемического сезона по ОРВИ и РСВ-инфекции было начато базовое исследование фазы III (табл. 1) по оценке безопасности и эпидемиологической эффективности в предотвращении эпизодов РСВ-инфекции у лиц старше 60 лет [5]. Всего в исследование были включены 34284 участника (17215 в группе вакцинированных и 17069 в группе плацебо), получивших однократную вакцинацию исследуемой вакциной или плацебо. Примерно половина (51,6%) участников имели по крайней мере один из факторов риска при включении в исследование: табакокурение — 15,2%, сахарный диабет — 19%, хронические заболевания легких — 11,7%, бронхиальная астма — 8,9%, ХОБЛ — 6,1%, хроническая сердечная недостаточность — 1,8%.

По результатам промежуточного анализа данных эпизоды ПЦР-подтвержденной РСВ-инфекции нижних дыхательных путей были зарегистрированы у 11 привитых и 33 участников, получивших плацебо. Расчетная эффективность вакцинации составила 66,7% (96,66% ДИ 28,8–85,8). Эпизоды РСВ-инфекции тяжелой степени с тремя и более симптомами были зарегистрированы у 2 участников (группа привитых) и 14 участников (группа плацебо); расчетная эффективность вакцинации составила 85,7% (96,66% ДИ 32,0–98,7). Частота местных НЯ была выше в группе привитых (12%), чем при в группе плацебо (7%); частота системных НЯ была одинаковой в обеих исследуемых группах (26–27%). Частота зарегистрированных НЯ в течение 1 мес. после инъекции в обеих группах была сопоставимой (привитые — 9,0%; плацебо — 8,5%), при этом 1,4 и 1,0% НЯ соответственно были расценены исследователями как связанные с инъекцией. Тяжелые и жизнеугрожающие НЯ были зарегистрированы у 0,5% привитых и 0,4% участников, получивших плацебо. Серьезные НЯ были зарегистрированы у 2,3% участников в каждой группе до даты окончания сбора данных [5]. Полученные результаты КИ позволили одобрить данную вакцину к медицинскому применению для вакцинации лиц старше 60 лет, а также беременных женщин в 3 триместре для защиты новорожденных от РСВ-инфекции¹⁰.

Также для оценки совместимости применения бивалентной РСВ-вакцины с вакциной против сезонного гриппа было выполнено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы III с включением лиц старше 65 лет. В исследовании необходимо было продемонстрировать не меньшую эффективность иммунных ответов при одновременном введении РСВ-вакцины и СИГВ. Безопасность и переносимость вакцин оценивали путем сбора данных о реактогенности и НЯ.

Всего 1399 участников (средний возраст 70 лет) были распределены в 2 группы и привиты одновременно РСВ-вакциной и СИГВ с последующей ревакцинацией плацебо через 1 мес. либо одновременно были привиты плацебо и СИГВ с последующей ревакцинацией РСВ-вакциной через 1 мес. [33]. Местные и системные НЯ носили преимущественно легкую или умеренную степень выраженности при одновременном применении РСВ-вакцины и СИГВ или по отдельности. Никаких серьезных НЯ, связанных с вакцинацией, зарегистрировано не было.

Среднее геометрическое соотношение составляло 0,86 для РСВ типа A и 0,85 для титров нейтрализации РСВ типа B через 1 мес. после введения РСВ-вакцины и от 0,77 до 0,90 для титров штамм-специфического ингибирования гемагглютинации через 1 мес. после введения СИГВ. Был достигнут заранее заданный предел не меньшей эффективности в обеих исследуемых группах [33]. Данное исследование подтвердило возможность одновременной иммунизации лиц старшего возраста бивалентной РСВ-вакциной и вакциной против сезонного гриппа.

Следует также отметить, что компанией Pfizer было выполнено исследование трех промышленных серий бивалентной РСВ-вакцины для подтверждения их стабильности и сопоставления показателей иммуногенности и безопасности. Для этих целей в исследование были включены 992 участника в возрасте от 18 до 49 лет, которые были распределены в 4 разные группы в равном соотношении, получившие вакцинацию одной из 3 промышленных серий РСВ-вакцины либо плацебо [35]. После вакцинации участников исследования тремя промышленными сериями вакцины было отмечено существенное увеличение среднегеометрических титров нейтрализующих антител к РСВ типов А и В, что соответствовало ≥14-кратному увеличению титров антител по сравнению с исходными. Однократная вакцинация бивалентной РСВ-вакциной была признана безопасной и хорошо переносилась. Профиль безопасности трех серий был признан благоприятным, а частота развития НЯ была сопоставимой между тремя группами привитых [35].

Отдельно следует отметить необычный дизайн исследования фазы IIа с тестом экспериментального заражения привитых (табл. 1) [32]. Всего в данное исследование были включены 70 здоровых участников в возрасте от 18 до 50 лет, распределенных случайным образом в две равные группы и получивших бивалентную РСВ-вакцину или плацебо. Через 28 сут после вакцинации участникам исследования интраназально вводили штамм РСВ Memphis 37b и оставляли под наблюдением в течение 12 сут. Развитие РСВ-инфекции подтверждали по клиническим симптомам (появление в течение по крайней мере 2 сут подряд одного клинического симптома любой степени тяжести или хотя бы одного симптома средней степени тяжести) и при помощи ПЦР. Также проводили общую оценку симптомов за весь период наблюдения и величину вирусной нагрузки в смывах из носа со 2 сут после заражения.

Эффективность вакцинации составила 86,7% (95% ДИ 53,8–96,5) согласно принятым критериям оценки. Средняя вирусная нагрузка РСВ (ч×lg копий на мл) по данным ПЦР в реальном времени составила 0,0 (межквартильный интервал 0,0–19,0) в группе привитых и 96,7 (межквартильный интервал 0,0–675,3) в группе плацебо [32]. Таким образом, в исследовании с тестом экспериментального заражения было продемонстрировано, что вакцинация бивалентной РСВ-вакциной эффективно предотвращала развитие РСВ-инфекции и выделение вируса.

Перспективные разработки вакцин против РСВ-инфекции

В Российской Федерации в настоящее время проводятся КИ вакцины-кандидата для профилактики РСВ-инфекции, разработанной сотрудниками ФГБУ «НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева» Минздрава России [36]. При этом уже была завершена фаза I исследования первичной оценки безопасности и иммуногенности в возрастных группах от 18 до 59 лет и старше 60 лет¹¹. С ноября 2023 г. проводится КИ фазы II по оценке безопасности и иммуногенности РСВ-вакцины у лиц старше 60 лет¹². Исследователями было разработано несколько векторных конструкций FLU/RSVF на основе вируса гриппа, ослабленного за счет модификации белка NS1 путем замены иммуносупрессивного C-концевого домена белка последовательностями, кодирующими консервативные антигенные сайты II и IV F-белка РСВ [36]. Было показано, что векторы хорошо реплицируются и генетически стабильны при многократных пассажах в куриных эмбрионах. Все полученные штаммы безопасны при интраназальном введении лабораторным мышам. Также на мышиной модели продемонстрирована защита от РСВ-инфекции: у вакцинированных животных зафиксировано значительное снижение вирусной нагрузки, а также меньшая степень макроскопических и гистологических поражений в легких. Анализ полученных результатов показывает, что векторы FLU/RSVF являются перспективными вакцинными кандидатами [36].

Также имеются сообщения о начале разработки РСВ-вакцины на основе технологии мРНК¹³. В июле 2023 г. компания Moderna раскрыла результаты КИ фазы III по оценке эффективности и безопасности вакцины-кандидата mRNA-1345, продемонстрировавшей 83,7% эффективность (95,88% ДИ 66,0–92,2) в предотвращении развития РСВ-инфекции нижних дыхательных путей у лиц старшего возраста [37]. Всего в исследование был включен 35541 участник, из которых 17793 прошли однократную вакцинацию исследуемым препаратом и 17748 получили плацебо. Вакцина-кандидат была эффективна в отношении субтипов А и В РСВ.

Профиль безопасности вакцины был признан благоприятным, хотя среди вакцинированных была зарегистрирована более высокая частота ожидаемых местных НЯ (58,7% у привитых по сравнению с 16,2% в группе плацебо) и системных НЯ (47,7% у привитых по сравнению с 32,9% в группе плацебо); большинство НЯ были легкой или умеренной степени тяжести и самостоятельно разрешались. Серьезные НЯ были зарегистрированы у 2,8% участников в каждой из исследуемых групп [37].

Также имеется информация еще об одной перспективной разработке — вакцине для иммунизации детей, представляющей собой живой аттенуированный РСВ, полученный методом обратной генетики, с делецией NS2 гена (антагонист интерферона) и 1313 кодона в гене, кодирующем вирусною полимеразу, а также заменой изолейцина в 1314 кодоне для получения стабилизирующей миссенс-мутации. Данный препарат предназначен для интраназального введения. Были проведены КИ фазы I у детей для оценки безопасности и иммуногенности однократной вакцинации [38]. В исследование были включены РСВ-серопозитивные дети 12–59 мес. жизни и РСВ-серонегативные дети 6–24 и 4–6 мес. жизни. Исследование было выполнено по плацебо-контролируемому двойному слепому дизайну с распределением групп с вакцинацией и введением плацебо в соотношении 2:1. Были изучены 2 варианта вакцины: препарат, содержащий 10⁶ бляшкообразующих единиц (БОЕ) для иммунизации серопозитивных и серонегативных детей, и препарат, содержащий 10⁵ БОЕ, для иммунизации серонегативных детей. Было показано, что препарат с содержанием 10⁵ БОЕ у серонегативных детей проявлял себя как гиператтенуированная вакцина и не приводил к значимым эффектам после вакцинации. Однако доза 10⁶ БОЕ хорошо переносилась, репликация вакцинного штамма была выявлена у 90% привитых детей, а также была продемонстрирована иммуногенность вакцины (среднегеометрический титр сывороточных антител, нейтрализующих бляшки РСВ, составлял 1:64).

После завершения эпидемиологического сезона РСВ у 9 из 20 вакцинированных детей наблюдалось повышение титра антител к РСВ, которое было значительно выше, чем у 8 из 10 детей в группе плацебо (1:955 против 1:69 соответственно) [38]. Это указывает на то, что первичная вакцинация привела к формированию иммунологической памяти. В настоящее время исследования данной вакцины продолжаются с целью оценки совместного введения с другими педиатрическими вакцинами¹⁴: планируется изучить как одновременное применение интраназального препарата детям в возрасте 6 и 12 мес., так и введение препарата детям в возрасте 7 и 13 мес. отдельно от других педиатрических вакцин. Данная разработка отличается в первую очередь тем, что предназначена для иммунизации младенцев, в то время как рассмотренные в настоящем обзоре вакцины предназначены в первую очередь для вакцинации взрослых, в том числе старших возрастов.

Рекомендации по вакцинации против РСВ-инфекции

Основываясь на данных о безопасности и эффективности, а также текущих данных о бремени заболеваний, Консультативный комитет по практике иммунизации США (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) Центра по контролю и профилактике заболеваний США (Disease Control and Prevention, CDC) рекомендовал однократную вакцинацию взрослых в возрасте ≥60 лет против РСВ-инфекции одной из двух зарегистрированных вакцин на основании клинических данных, наличия факторов риска, состояния здоровья и выбора пациента [6].

Бивалентная вакцина, представленная Pfizer, рекомендована для вакцинации как лиц старшего возраста, так и беременных женщин на 24–36 нед. гестации для профилактики РСВ-инфекции у новорожденных. Моновалентная вакцина GSK предназначена только для вакцинации взрослых в возрасте ≥60 лет. Обе вакцины продемонстрировали сопоставимую эффективность у взрослых в возрасте ≥75 лет, а также у пациентов с сопутствующими заболеваниями.

Тем не менее существуют опасения по поводу развития некоторых НЯ, таких как синдром Гийена — Барре и фибрилляция предсердий, наблюдаемых после вакцинации в испытаниях обеих вакцин. Однако собранных в настоящее время сведений недостаточно для достоверного подтверждения причинно-следственной связи [6]. В Великобритании Объединенный комитет по вакцинации и иммунизации (The Joint Committee on Vaccination and Immunisation, JCVI) рекомендовал однократную вакцинацию против РСВ-инфекции всем взрослым в возрасте ≥75 лет¹⁵.

В настоящее время в некоторых странах мира (преимущественно США, страны Европейского союза, Япония) рекомендованы к применению два препарата на основе рекомбинантного стабилизированного pre-F-белка РСВ, однако в ближайшей перспективе, очевидно, будет также одобрена мРНК-вакцина. Обе вакцины продемонстрировали сопоставимые профили безопасности и профилактической эффективности, установленные в ходе ограниченных по масштабу контролируемых КИ. Но, несмотря на различную валентность вакцин (моновалентная бельгийская, бивалентная американская), значимых различий показателей профилактической эффективности по результатам проведенных исследований продемонстрировано не было, что может быть связано с наличием антигенных детерминант pre-F-белка РСВ, общего для разных субтипов.

Вопреки ощущению видимых различий в показателях эффективности в предотвращении поражений нижних дыхательных путей или ОРВИ, вызванных РСВ, с учетом представленных данных и в отсутствие надлежащей статистической обработки (например, по типу метаанализа) невозможно сделать вывод о превосходстве одного препарата над другим. Поэтому прямого сравнения показателей эффективности и безопасности обеих вакцин между собой следует избегать. Национальные рекомендации по вакцинации должны формироваться исходя из утвержденных показаний к применению, сформулированных по результатам завершенных программ КИ.

КИ новых РСВ-вакцин, которые будут разрабатываться, в том числе в нашей стране, обязательно должны включать в себя оценку профилактической (эпидемиологической) эффективности вакцинации, рассчитанной исходя из разницы уровня заболеваемости в исследуемых группах и у целевых пациентов (как правило, речь идет о лицах старше 60 лет с наличием хронических заболеваний, повышающих риск тяжелого течения РСВ-инфекции и госпитализации по ее поводу).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на то что вакцины против респираторно-синцитиальной вирусной инфекции (РСВ-инфекции) появились совсем недавно, перспективы их применения являются однозначными. С учетом распространенности поражений нижних дыхательных путей, вызываемых РСВ как у детей, так и у лиц старшего возраста, особенно при наличии факторов риска, препараты для специфической активной иммунопрофилактики РСВ-инфекции станут востребованными повсеместно.

При планировании и проведении КИ вакцин, одобренных в странах происхождения, для целей регистрации в Российской Федерации масштабных исследований эпидемиологической эффективности не потребуется и следует ограничиться проведением связующего исследования для подтверждения иммуногенности и безопасности вакцин в целевых группах пациентов.

При реализации программы КИ новых вакцин для профилактики РСВ-инфекции потребуется проведение оценки совместного введения с другими вакцинами (в первую очередь вакцин против сезонного гриппа и, скорее всего, пневмококковой инфекции), предназначенными для лиц соответствующего возраста и при наличии соответствующих факторов риска для подтверждения формирования адекватного иммунного ответа на оба вводимых препарата и отсутствие повышения частоты развития ожидаемых типичных НЯ на введение инактивированных вакцин.

В программах клинической разработки обеих рассмотренных в настоящем обзоре вакцин присутствовал этап КИ, предусматривавший оценку сопоставимости иммуногенности и безопасности между тремя промышленными сериями препаратов для целей подтверждения стабильности производства иммунобиологических препаратов. Такая практика является общепринятой при разработке различных вакцин в странах, следующих рекомендациям Международного совета по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH). Ее следует принимать во внимание и рекомендовать к внедрению такой подход при клинической оценке разрабатываемых и производимых в нашей стране инновационных иммунобиологических препаратов, предназначенных для профилактики инфекционных болезней у детей и взрослых.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.С. Коровкин — концепция работы, написание текста рукописи, окончательное утверждение версии рукописи для публикации; Д.В. Горенков — обработка и анализ данных литературы, критическое обсуждение и редактирование текста рукописи; А.Р. Волгин — критическое обсуждение текста рукописи.

Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. A.S. Korovkin conceptualised the study, drafted the manuscript, and approved the final version for publication. D.V. Gorenkov reviewed and analysed literature data, participated in the critical discussion and editing of the manuscript. A.R. Volgin participated in the critical discussion of the manuscript.