Development and Validation of a Procedure for Subvisible Particles Determination in Water for Injections by the Coulter Principle (Electrical Sensing Zone Method)

Water for injections is one of the most popular diluents used for preparation of parenteral dosage forms. The European  Pharmacopoeia recommends two methods for the determination of  subvisible particulate matter: Light Obscuration Particle Count Test  and Microscopic Particle Count Test. The Russian Pharmacopoeia,  13th ed., additionally allows for the use of the Coulter principle  (Electrical Sensing Zone method). Thus, a procedure had to be developed for subvisible particles determination in water for  injections based on the Coulter principle (hereinafter — procedure).  The article presents the results of development and validation of the  procedure, i.e. the characteristics of accuracy, dilutional linearity,  ruggedness in terms of the time factor, and repeatability for particles more than 10 μm in size. The results of subvisible particles  determination obtained with the help of the developed procedure based on the Coulter principle were compared to the  results obtained with the help of the light obscuration particle count  test. The accuracy of the developed procedure was supported by the  statistical insignificance of the differences between the obtained  results. The values of ruggedness in terms of the time factor (NMT  14 %) and repeatability (NMT 15 %) did not exceed the established  acceptance criterion which is equal to the acceptable limit of the  instrument error for particle count in the tested samples (20 %). The  dilutional linearity of the procedure was demonstrated  (coefficient of determination R2 = 0.999). The results obtained  during the validation studies support the possibility of using the  Coulter principle for the assessment of subvisible particles in water  for injections.

1. Пятигорская НВ, Самылина ИА, Сапожникова ЭА, Митькина ЛИ, Лавренчук РА, Багирова ВЛ. Вода для инъекций. Фармация 2010;(5):3–7. [Pyatigorskaya NV, Samylyna IA, Sapozhnikova EA, Mitkina LI, Lavrenchuk RA, Bagirova VL. Water for Injection. Pharmacy 2010;(5):3–7 (In Russ.)]

2. Фармакопейная статья 2.2.0019.15 Вода для инъекций. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 3, М.; 2015. [Monograph 2.2.0019.15 Water for Injections. The State Pharmacopoeia of Russian Federation 13th ed. V. 3. Moscow; 2015 (In Russ.)] Available from: http://pharmacopoeia.ru/fs-2-2-0019-15-voda-dlya-inektsij/

3. 2.9.19. Particulate Contamination: Sub-Visible Particles. European Pharmacopeia. 8th ed. European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM). 2014. Available from: http://online6.edqm.eu/ep800

4. Общая фармакопейная статья 1.4.2.0006.15 Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 2, М.; 2015. [General Monograph 1.4.2.0006.15 Invisible Mechanical Inclusions in Dosage Forms for Parenteral Use. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation 13th ed. V. 2. Moscow; 2015 (In Russ.)] Available from: http://www.femb.ru/feml

5. Новик ЕС, Гунар ОВ. Метод электрочувствительных зон для определения невидимых механических включений в лекарственных препаратах для парентерального применения. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2012;(1):58–61. [Novik ES, Gounar OV. Electrical Sensing Zone Method for Determination of Invisible Particulate Matters in Parenteral Medicines. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medical Products 2012;(1):58–61 (In Russ.)]

6. Воропаев АА, Фадейкина ОВ, Ермолаева ТН, Давыдов ДС, Кудашева ЭЮ. Оценка возможности применения метода Култера (электрочувствительных зон) для определения невидимых механических включений в лекарственных препаратах крови человека отечественного производства. Антибиотики и химиотерапия 2017;62(7–8):36–41 [Voropaev AA, Fadeikina OV, Ermolaeva TN, Davydov DS, Kudasheva EYu. The Assessment of the Possibility to Use the Coulter’s Method (Electrosensitive Zones) for Identification of Invisible Particulate Matter in Human Blood-Derived Products Produced in Russia. Antibiotics and Chemotherapy 2017;62(7–8):36–41 (In Russ.)]

7. Доля ВГ, Товмасян ЕК, Гризодуб АИ, Георгиевский ВП. Контроль невидимых механических включений в лекарственных средствах для парентерального применения: изменения в статье Государственной Фармакопеи Украины. Фармаком 1- 2005;39–46 [Dolya VG, Tovmasyan EK, Gryzodub AI, Georgiyevskiy VP. The Control of Sub- Visible Particulate Contamination in Parenteral Preparations: Changes in the General Monograph of the State Pharmacopoeia of Ukraine. Pharmacom 1-2005:39–46 (In Russ.)]

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика; 1998. [Glantz S. Biomedical Statistics. Moscow: Practica; 1998 (In Russ.)]

9. Coulter Principle Short Course. Available from: http://molbiol.ru/forums/index.php?act=Attach&type=post&id=238647

10. Научное обоснование и разработка методологии экспертизы качества, эффективности и безопасности препаратов крови. Отчет о НИР (заключительный). ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России; рук.: Бондарев ВП, Борисевич ИВ; отв. исполн.: Иванов ВБ, Кудашева ЭЮ и др. М.; 2017. 1260 с. № ГР 115111740010. Деп. в ЦИТИС 18.01.2018, № ИКРБС АААА-Б18-218011890074-9. [Scientific Substantiation and Development of a Methodology for the Examination of the Quality, Efficacy and Safety of Blood Products. Research Report (Final). FSBI «SCEEMP» of the Ministry of Health of Russia;

11. Advisors Bondarev VP, Borisevich IV; Prepared by: Ivanov VB, Kudasheva EYu. Moscow; 2017. 1260 p. No SR 115111740010. Deposited in CITIS on 18.01.2018, No IKRBS АААА-B18- 218011890074-9 (In Russ.)]

12. МН-242-1382-2013 «Анализаторы размеров частиц Multisizer. Методика поверки», утв. ГЦИ СИ ФГУП «ВНИИМ им. Д.И. Менделеева» 30 мая 2013 г.