Обзор результатов клинических и пострегистрационных исследований препаратов антирабических моноклональных антител для постэкспозиционной профилактики бешенства

ВВЕДЕНИЕ. Бешенство является абсолютно смертельным заболеванием при отсутствии адекватной антирабической помощи, которая в ряде случаев требует введения препаратов антирабического иммуноглобулина (АИГ) в сочетании с антирабической вакциной. Учитывая проблемы с поставками АИГ, получаемого из донорской крови, в мире ведутся разработки препаратов на основе нейтрализующих антирабических моноклональных антител (МкАТ), которые могут быть востребованы и в российской системе здравоохранения.

ЦЕЛЬ. Описательный обзор результатов разработки, клинических и пострегистрационных исследований безопасности и эффективности препаратов антирабических моноклональных антител, предназначенных для постэкспозиционной профилактики бешенства в комбинации с антирабической вакциной.

ОБСУЖДЕНИЕ. В настоящее время в мире зарегистрированы три препарата антирабических МкАТ: два препарата в Индии — рекомбинантное человеческое антирабическое антитело и комбинированный препарат докаравимаба и миромавимаба; один препарат в Китае — ормутивимаб. Доклинические исследования подтвердили способность препаратов нейтрализовать вирус бешенства, в том числе уличные штаммы. В ходе проведения клинических исследований был установлен благоприятный профиль безопасности препаратов антирабических МкАТ (большинство нежелательных явлений носили транзиторный характер и разрешались самостоятельно) и отсутствие иммунной интерференции с вводимыми антирабическими вакцинами. Применение всех перечисленных препаратов не приводило к изменению иммунного ответа на завершенный курс вакцинации антирабической вакциной по сравнению с препаратами человеческого АИГ — на 42 сут исследования (через 4 нед. после введения последней дозы антирабической вакцины) титры вируснейтрализующих антител достигали 31,12 МЕ/мл для препарата рекомбинантного человеческого антирабического антитела и 122 МЕ/мл для комбинированного препарата докаравимаба и миромавимаба. В ходе контролируемых клинических исследований и пострегистрационных исследований препарата рекомбинантного человеческого антирабического антитела и комбинированного препарата докаравимаба и миромавимаба не было зарегистрировано эпизодов заболевания бешенством у пациентов, получавших постэкспозиционную профилактику исследуемыми препаратами и антирабической вакциной.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Препараты антирабических МкАТ представляют собой эффективную и безопасную альтернативу при реализации схемы постэкспозиционной профилактики бешенства, что подтверждено мировым опытом их применения. Внедрение таких препаратов в практику комплексной антирабической помощи в Российской Федерации позволит преодолеть потенциальный дефицит препаратов антирабических иммуноглобулинов. Ключевыми задачами для регистрации препаратов антирабических МкАТ являются оценка их кросс-реактивности с тканями человека ex vivo и подтверждение нейтрализующей активности против вирусных изолятов, циркулирующих в России и сопредельных государствах.

1. World Health Organization. Rabies vaccines: WHO position paper, April 2018 — Recommendations. Vaccine. 2018;36(37): 5500–3. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.06.061

2. Lembo T, Hampson K, Haydon DT, et al. Exploring reservoir dynamics: A case study of rabies in the Se­rengeti ecosystem. J Appl Ecol. 2008;45(4):1246–57. https://doi.org/10.1111/j.1365-2664.2008.01468.x

3. Both L, Banyard AC, van Dolleweerd C, et al. Passive immunity in the prevention of rabies. Lancet Infect Dis. 2012;12(5):397–407. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70340-1

4. Warrell MJ. Current rabies vaccines and prophylaxis schedules: Preventing rabies before and after exposure. Travel Med Infect Dis. 2012;10(1):1–15. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2011.12.005

5. Саяпина ЛВ, Гаврилова НА, Никитюк НФ и др. К вопросу о применении в практическом здравоохранении гетерологичных препаратов. Проблемы особо опасных инфекций. 2018;(3):40–5. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2018-3-40-45

6. Перелыгина ОВ, Комаровская ЕИ, Мухачева АВ и др. Гетерологичные сывороточные препараты в практике современной медицины. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017;17(1):41–7. EDN: YHSSHZ

7. Снегирева ИИ, Романов БК, Озерецковский НА. Безопас­ность применения препаратов крови по данным пострегистрационного мониторинга. Успехи современного естествознания. 2015;(5):146–51. EDN: UCMJJH

8. Мовсесянц АА, Бутырский АЮ, Бондарев ВП и др. К вопросу о применении гетерологичного антирабического иммуноглобулина для специфической профилактики бешенства у людей. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015;14(5):85–9. EDN: UMTAIF

9. Fan L, Zhang L, Li J, Zhu F. Advances in the progress of monoclonal antibodies for rabies. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(1):2026713. https://doi.org/10.1080/21645515.2022.2026713

10. Sloan SE, Hanlon C, Weldon W, et al. Identification and characterization of a human monoclonal antibody that potently neutralizes a broad panel of rabies virus isolates. Vaccine. 2007;25(15):2800–10. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.12.031

11. Babcock GJ, Leave BA, Sloan SE. Fully human monoclonal antibody 17C7 neutralizes rabies virus endemic to Asia. In: Program and abstracts of the RITA XIX, International Conference on Rabies in the Americas. Atlanta, Georgia; 2008. P. 54.

12. Müller T, Dietzschold B, Ertl H, et al. Development of a mouse monoclonal antibody cocktail for post-exposure rabies prophylaxis in humans. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(11):e542. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000542

13. Franka R, Carson WC, Ellison JA, et al. In vivo efficacy of a cocktail of human monoclonal antibodies (CL184) against diverse North American bat rabies virus variants. Trop Med Infect Dis. 2017;2(3):48. https://doi.org/10.3390/tropicalmed2030048

14. Gogtay N, Thatte U, Kshirsagar N, et al. Safety and pharmacokinetics of a human monoclonal antibody to rabies virus: a randomized, dose-escalation phase 1 study in adults. Vaccine. 2012;30(50):7315–20. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.09.027

15. Gogtay NJ, Munshi R, Ashwath Narayana DH, et al. Comparison of a novel human rabies monoclonal antibody to human rabies immunoglobulin for postexposure prophylaxis: a phase 2/3, randomized, single-blind, noninferiority, controlled study. Clin Infect Dis. 2018;66(3):387–95. https://doi.org/10.1093/cid/cix791

16. Shivalingaiah AH, Shankaraiah RH, Hanumanthaiah AND. Safety of new indigenous human rabies monoclonal antibody (RMAb) for post exposure prophylaxis. Indian J Comm Health. 2018;30(3):196–201. https://doi.org/10.47203/IJCH.2018.v30i03.004

17. Kansagra K, Parmar D, Mendiratta SK, et al. A phase 3, randomised, open-label, non-inferiority trial evaluating anti-rabies monoclonal antibody cocktail (TwinrabTM) against human rabies immunoglobulin (HRIG). Clin Infect Dis. 2021;73(9):e2722–8. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa779

18. Manna A, Kundu AK, Sharma Sarkar B, et al. Real-world safety of TwinRab, the world’s first novel cocktail of rabies monoclonal antibodies, in a clinical setting. Cureus. 2024;16(1):e52163. https://doi.org/10.7759/cureus.52163

19. Singh A, Sibia RS, Oberoi S, et al. Assessing the safety of a novel monoclonal antibody cocktail for postexposure prophylaxis in category III animal exposures. Int J Appl Basic Med Res. 2024;14(3):193–8. https://doi.org/10.4103/ijabmr.ijabmr_281_24

20. Agarwal A, Agarwal A, Mohan A, et al. Safety assessment of the world’s first novel cocktail of two monoclonal antibodies in WHO category-III animal-bite patients. J Family Med Prim Care. 2024;13(10):4493–8. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_377_24

21. Tambe MP, Parande MA, Nanaware MB, et al. Post-marketing surveillance of the world’s first novel cocktail of rabies monoclonal antibodies: TwinRab™ in real-world setting. Indian J Community Med. 2024;49(2):443–7. https://doi.org/10.4103/ijcm.ijcm_562_23

22. Shankaraiah RH, Masthi NRR, Poornima MK, et al. Safety evaluation of the novel cocktail of monoclonal antibodies for postexposure prophylaxis in category III animal exposures. J Glob Infect Dis. 2024;16(4):140–4. https://doi.org/10.4103/jgid.jgid_71_24

23. Zhai LL, Wang H, Zhao W, et al. Efficacy of ormutivimab, a novel recombinant human anti-rabies monoclonal antibody, in post-exposure prophylaxis animal models. Travel Med Infect Dis. 2022;46:102267. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2022.102267

24. Wang MX, Jia M, Jin M, et al. Safety of a single injection with recombinant human rabies immunoglobin at various dosages in humans. Chin J Biolog. 2013;26:986–90. https://doi.org/10.13200/j.cjb.2013.07.95.wangmx.008

25. Li L, Li Y, Bai Y, et al. Neutralizing antibody activity, safety and immunogenicity of human anti-rabies virus monoclonal antibody (Ormutivimab) in Chinese healthy adults: A phase IIb randomized, double-blind, parallel-controlled study. Vaccine. 2022;40(42):6153–62. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.09.022

26. Ильина ЕН, Солопова ОН, Балабашин ДС и др. Получение и характеризация нейтрализующего моноклонального антитела против вируса бешенства. Биоорганическая химия. 2019;45(1):58–68. https://doi.org/10.1134/S0132342319010081

27. Scott TP, Coetzer A, de Balogh K, et al. The Pan-African Rabies Control Network (PARACON): A unified approach to eliminating canine rabies in Africa. Antiviral Res. 2015;124:93–100. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.10.002