Иммуноглобулин человека против гепатита В для внутривенного введения: разработка, контроль качества, исследование вирусной безопасности и фармакокинетики

ВВЕДЕНИЕ. Несмотря на значительное снижение заболеваемости острым гепатитом В (ГВ) благодаря вакцинопрофилактике, экстренная специфическая профилактика ГВ остается актуальной проблемой для глобального здравоохранения и здравоохранения Российской Федерации. Совершенствование методов экстренной профилактики, в частности переход на внутривенные формы специфического иммуноглобулина, обладающие более высокой биодоступностью и способностью быстро создавать защитный титр антител, позволит обеспечить надежную защиту лицам в группах высокого риска заражения ГВ. В Российской Федерации иммуноглобулины человека (ИГЧ) против ГВ представлены препаратом Антигеп (Россия) для внутримышечного введения и зарубежным препаратом Неогепатект (Германия) для внутривенного введения. Для совершенствования иммунопрофилактики ГВ и реализации политики импортозамещения актуальны исследования по разработке первого российского лекарственного препарата ИГЧ против ГВ для внутривенного введения.

ЦЕЛЬ. Разработка, контроль качества, исследование вирусной безопасности и фармакокинетики российского препарата иммуноглобулина человека против гепатита В для внутривенного введения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. ИГЧ против ГВ (Антигеп-Нео) получали из плазмы крови доноров с высоким уровнем антител к вирусу ГВ. Качество препарата оценивали по физико-химическим, биологическим и молекулярным параметрам, содержанию иммуноглобулина А, функциональному состоянию Fc-фрагмента и тромбогенному потенциалу. Фармакокинетику изучали в рамках доклинических (кролики) и клинических (добровольцы) исследований. Препараты Неогепатект и Антигеп использовали в качестве препаратов сравнения.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Технология получения ИГЧ основана на стандартном спиртовом фракционировании по методу Кона с последующей хроматографической очисткой и трех стадиях удаления и инактивации вирусов. Полученный препарат демонстрировал вирусную безопасность и содержит более 95% действующего вещества — иммуноглобулины класса G (IgG), из которых более 99% — мономеры и димеры. Препарат характеризовался низкой антикомплементарной активностью (0,17±0,06 СН₅₀/мг IgG), низким содержанием активатора прекалликреина (7,45±2,11 МЕ/мл) и отсутствием тромбогенного потенциала. Биоэквивалентность препаратов Антигеп-Нео и Неогепатект подтверждена в доклинических и клинических исследованиях. Фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов статистически не различались.

ВЫВОДЫ. Разработанный иммуноглобулин человека против гепатита В (препарат Антигеп-Нео) соответствует нормативным требованиям по качеству и вирусной безопасности. Доклинические и клинические исследования подтвердили близкую фармакокинетику Антигеп-Нео и препарата сравнения Неогепатект.

1. Wibowo DP, Agustiningsih A, Jayanti S, et al. Exploring the impact of hepatitis B immunoglobulin and antiviral interventions to reduce vertical transmission of hepatitis B virus. World J Exp Med. 2024;14(4):95960. https://doi.org/10.5493/wjem.v14.i4.95960

2. Покровский ВИ, Тотолян АА, ред. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. Выпуск 11. СПб.: ФБУН НИИЭМ им. Пастера; 2018. EDN: HLEEQL

3. Полянина АВ, Быстрова ТН. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вируса гепатита В в условиях массовой вакцинопрофилактики. Журнал МедиАль. 2019;(2):10–39. https://doi.org/10.21145/2225-0026-2019-2-10-39

4. Новоселова АА, Полянина АВ. Эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов в лечебно-профилактических/медицинских организациях. Аналитический обзор. Нижний Новгород: ФБУН ННИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной Роспотребнадзора; 2024. EDN: WNVGKZ

5. Полянина АВ, Антипова ОВ. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В и С у пациентов отделения родовспоможения. Аналитический обзор. Нижний Новгород: ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора; 2023. EDN: VTFKVV

6. Kumar M, Abbas Z, Azami M, et al. Asian Pacific association for the study of liver (APASL) guidelines: hepatitis B virus in pregnancy. Hepatol Int. 2022;16(2):211–53. https://doi.org/10.1007/s12072-021-10285-5

7. Wang H, Fang JW, Gu ZW, et al. Application of hepatitis B immunoglobulin in prevention of mother-to-child transmission of chronic hepatitis B in HBsAg and HBeAg-­positive mother. J Obstet Gynaecol. 2022;42(5):877–82. https://doi.org/10.1080/01443615.2021.1946495

8. Майер К-П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2004. EDN: QLFYMV

9. Коновалова ЕА, Калинина ЕН, Кормщикова ЕС и др. Лекарственные препараты иммуноглобулина человека против гепатита В: вопросы стандартизации. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2025;25(2):170–81. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2025-621

10. Супотницкий МВ, Елапов АА, Борисевич ИВ и др. Иммуноглобулины для внутривенного введения в аспекте показателей качества, эффективности и безопасности. Успехи современного естествознания. 2015;(5):84–94. EDN: UCMJFB

11. Мукомолов СЛ, Михайлов МИ. Применение иммуноглобулина против гепатита В для профилактики этой инфекции. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014;(1):47–54. EDN: RYMGIH

12. Zuckerman JN. Review: Hepatitis B immune globulin for prevention of hepatitis B infection. J Med Virol. 2007;79(7):919–21. https://doi.org/10.1002/jmv.20816

13. Loomba R, Rowley AK, Wesley R, et al. Hepatitis B immunoglobulin and Lamivudine improve hepatitis B-related outcomes after liver transplantation: Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(6):696–700. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2008.02.055

14. Lee WC, Chou HS, Wu TH, et al. Low-dose anti-hepatitis B immunoglobulin regimen as prophylaxis for hepatitis B recurrence after liver transplantation. Transpl Infect Dis. 2019;21(6):e13190. https://doi.org/10.1111/tid.13190

15. Park JS, Gayam V, Pan CQ. Review article: Preventing hepatitis B graft infection in hepatitis B patients after liver transplantation: immunoglobulin vs anti-­virals. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):944–54. https://doi.org/10.1111/apt.15999

16. Wang P, Tam N, Wang H, et al. Is hepatitis B immunoglobulin necessary in prophylaxis of hepatitis B recurrence after liver transplantation? A meta-analysis. PLoS One. 2014;9(8):e104480. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104480

17. Сперанская ВН, Петровских ВИ, Селезнева НР и др. Разработка метода определения Fc-функции препаратов иммуноглобулинов. В кн.: Перспективы развития производства и применения иммунобиологических препаратов в XXI веке. Пермь; 2018. С. 284–8. EDN: XWGAFF

18. Kurkela R, Vuolas L, Vihko P. Preparation of F(ab’)2 fragments from monoclonal mouse IgG1 suitable for use in radioimaging. J Immunol Methods. 1988;110(2):229–36. https://doi.org/10.1016/0022-1759(88)90108-1

19. Wessler S, Reimer SM, Sheps MC. Biologic assay of a thrombosis-inducing activity in human serum. J Appl Physiol. 1959;14:943–6. https://doi.org/10.1152/jappl.1959.14.6.943

20. Wessler S, Reiner L, Freiman D, et al. Serum induced thrombosis studies of its induction and evolution under controlled conditions in vivo. Circulation. 1959;20:864–74. https://doi.org/10.1161/01.cir.20.5.864

21. Петров ВФ, Николаева АМ, Казьянин АВ и др. Противовирусный препарат и способ получения иммуноглобулина для профилактики и лечения вирусных заболеваний. Патент РФ № 2144379; 1999. EDN: PYWECF

22. Николаева АМ, Разумихин МВ, Перевозчиков АБ и др. Способ получения иммуноглобулина G для внутривенного введения. Евразийский патент № 043526; 2023.

23. Николаева АМ, Разумихин МВ, Смолянова ТИ и др. Способ получения иммуноглобулина G против COVID-19. Евразийский патент № 044535; 2023.

24. Зубкова НВ, Николаева АМ, Иванов АВ и др. Разработка оптимальных условий нанофильтрации в технологии производства иммуноглобулина G человека нормального для внутривенного введения. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023;23(3–1):400–10. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-400-410

25. Донюш ЕК. Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(2):49–63. EDN: NWEHBR