Защитная эффективность комбинированного препарата моноклональных антител докаравимаба и миромавимаба в отношении классического вируса бешенства: доклиническое исследование на мышах BALB/с

ВВЕДЕНИЕ. Перспективным направлением постэкспозиционной профилактики бешенства является применение препаратов на основе моноклональных антител (МкАТ). В связи с отсутствием на фармацевтическом рынке российских препаратов МкАТ для профилактики бешенства целесообразно проведение доклинической оценки защитной эффективности комбинированного препарата на основе докаравимаба и миромавимаба против циркулирующих на территории Российской Федерации уличных штаммов вируса бешенства.

ЦЕЛЬ. Исследование защитной эффективности комбинированного препарата антирабических моноклональных антител докаравимаба и миромавимаба в отношении актуальных для Российской Федерации штаммов классического вируса бешенства в эксперименте на мышах BALB/с.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В качестве тестируемого препарата использовали комбинированный препарат антирабических МкАТ докаравимаба и миромавимаба, в качестве препарата сравнения — иммуноглобулин антирабический Ребинолин. Применяли уличные штаммы вируса бешенства: 777-М, Россия/Самара/2018, RABV/Russia/SP48SolMak/2020; фиксированный штамм CVS. При изучении эффективности использовали 960 мышей линии BALB/с (480 самок, 480 самцов), сформировав 23 группы по 20 животных в каждой (10 самцов, 10 самок). Мышей групп № 3–18 внутримышечно инфицировали вирусом бешенства, а через 6 или 24 ч внутримышечно вводили комбинированный препарат или препарат сравнения. Мышам групп № 1 и 2 вводили 0,9% раствор натрия хлорида (плацебо). Мыши групп № 19–22 служили контролем дозы вируса, а группы № 23 — интактным контролем. Для оценки защитной эффективности препарата проводили взвешивание мышей, определяли инкубационный и клинический периоды, показатели средней продолжительности жизни мышей до гибели, показатели защиты животных от проявления клинических признаков и от гибели. Оценку инфекционной активности вируса проводили на мышах BALB/с при интрацеребральном инфицировании. Специфичность гибели животных подтверждали с помощью ОТ-ПЦР-РВ.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Введение мышам комбинированного препарата на основе докаравимаба и миромавимаба приводило к достоверному увеличению массы тела, средней продолжительности жизни и защите от клинических проявлений бешенства у инфицированных мышей по сравнению с группами контроля дозы вируса. Комбинированный препарат демонстрировал высокую защитную эффективность в отношении штаммов вируса бешенства и не уступал по эффективности препарату сравнения. Введение комбинированного препарата через 6 ч после инфицирования (штаммы 777-М, Россия/Самара/2018, RABV/Russia/SP48SolMak/2020, CVS) обеспечивало защиту от гибели 90–100% самцов и самок мышей, а через 24 ч — 90–100% самцов и 96–100% самок мышей.

ВЫВОДЫ. В эксперименте на мышах установлена высокая защитная эффективность комбинированного препарата на основе докаравимаба и миромавимаба против актуальных для Российской Федерации уличных штаммов классического вируса бешенства. Комбинированный препарат не уступал по защитной эффективности препарату сравнения, что позволяет его рекомендовать для дальнейших доклинических и клинических исследований.

1. Снегирева ИИ, Романов БК, Озерецковский НА. Безопасность применения препаратов крови по данным пострегистрационного мониторинга. Успехи современного естествознания. 2015;(5):146–51. EDN: UCMJJH

2. Ilina EN, Larina MV, Aliev TK, et al. Recombinant monoclonal antibodies for rabies post-exposure prophylaxis. Biochemistry (Moscow). 2018;83(1):1–12. https://doi.org/10.1134/S0006297918010017

3. Борисевич ИВ, Воробьева МС, Гайдерова ЛА и др. Медицинские иммунобиологические препараты. Справочник. Т. 1. Вакцины. М.: Гелла-принт; 2010. EDN: QLXPMR

4. Генералов СВ, Абрамова ЕГ, Гаврилова ЮК. Биоэтические аспекты совершенствования производства антирабического иммуноглобулина в России. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2020;20(2):89–96. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2020-20-2-89-96

5. Katz ISS, Guedes F, Fernandes ER, Silva SR. Immunological aspects of rabies: A literature review. Arch Virol. 2017;162(11):3251–68. https://doi.org/10.1007/s00705-017-3484-0

6. Zorzan M, Castellan M, Gasparotto M, et al. Antiviral mechanisms of two broad-spectrum monoclonal antibodies for rabies prophylaxis and therapy. Front Immunol. 2023;14;1186063:13p. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1186063

7. Fan L, Zhang L, Li J, Zhu F. Advances in the progress of monoclonal antibodies for rabies. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(1):2026713. https://doi.org/10.1080/21645515.2022.2026713

8. Ruifeng C, Hu L, Wuyang Z, et al. Expert consensus on the clinical application of ormutivimab injection for use against the rabies virus. Expert Opin Drug Saf. 2024;23(6):755–62. https://doi.org/10.1080/14740338.2023.2233411

9. Yin Y, Min J, Yufeng L, et al. The safety, pharmacokinetics and neutralizing activity of recombinant human anti-rabies monoclonal anti-rabies monoclonal antibody NM57 injection (rhRIG, Ormutivimab) in combination with rabies vaccination in Chinese healthy adults: A phase Ib randomized, double-blind, parallel-controlled clinical study. Travel Med Infect Dis. 2025;63:102792. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2024.102792

10. Xiaoqiang L, Yufeng L, Jingyu L, et al. Comparing recombinant human rabies monoclonal antibody (ormutivimab) with human rabies immunoglobulin (HRIG) for postexposure prophylaxis: A phase ІІІ, randomized, double-blind, non-inferiority trial. Int J Infect Dis. 2023;134:53–62. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2023.05.017

11. Kansagra K, Parmar D, Mendiratta SK, et al. A phase 3, randomized, open-label, noninferiority trial evaluating anti-rabies monoclonal antibody cocktail (TwinrabTM) against Human Rabies Immunoglobulin (HRIG). Clin Infect Dis. 2021;73(9):e2722–e2728. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa779

12. Agarwal A, Mohan A, Dutta T, et al. Safety assessment of the world’s first novel cocktail of two monoclonal antibodies in WHO category-III animal-bite patients. J Family Med Prim Care. 2024;13(10):4493–8. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_377_24

13. Ашмарин ИП, Воробьев АА. Статистические методы в микробиологических исследованиях. Ленинград: Медгиз; 1962.

14. Генес ВС. Некоторые простые методы кибернетической обработки данных диагностических и физиологических исследований. М.: Наука; 1967.

15. Петри А, Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2021.

16. Груздев КН, Недосеков ВВ. Бешенство животных. М.: Аквариум ЛТД; 2001.

17. Груздев КН, Метлин АЕ. Бешенство животных. Владимир: ВНИИЗЖ; 2019.

18. Сафаров РК, Джмухадзе ВА. Штамм Rabies virus №777-М, используемый для контроля иммуногенной активности антирабических вакцин. Патент. Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий, бюллетень № 8; 28.02.1982.

19. Грибенча СВ, Селимов МА, Грибанова ЛЯ, Джмухадзе ВА. Изучение штаммов вируса бешенства, циркулирующих в природе. Вопросы вирусологии. 1974;(6):700–4.

20. Селимов МА. Бешенство. М.: Медицина; 1978.

21. Бешенство. Сборник трудов Всесоюзной научной конференции. М.: Бюро научной информации; 1962.

22. Madhusudana SN, Ashwin BY, Sudarshan S. Feasibility of reducing rabies immunization against rabies: Results of in vitro and in vivo studies. Hum Vaccin Immunother. 2013;9(9):1914–7. https://doi.org/10.4161/hv.25431

23. Takayama-Ito M, Lim CK, Nakamichi K, et al. Reduction of animal suffering in rabies vaccine potency testing by introduction of humane endpoints. Biologicals. 2017;46:38–45. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2016.12.007

24. Healy DM, Brookes SM, Banyard AC, et al. Pathobiology of rabies virus and the European bat lyssaviruses in experimentally infected mice. Virus Res. 2013;172(1–2):46–53. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2012.12.011

25. Mesquita LP, Martins Gamon TH, Campusano Cuevas SE, et al. A rabies virus vampire bat variant shows increased neuroinvasiveness in mice when compared to a carnivore variant. Arch Virol. 2017;162(12):3671–9. https://doi.org/10.1007/s00705-017-3530-y

26. Chao TY, Zhang SF, Chen L, et al. In vivo efficacy of SYN023, an anti-rabies monoclonal antibody cocktail, in post-exposure prophylaxis animal models. Trop Med Infect Dis. 2020;5(1):31. https://doi.org/10.3390/tropicalmed5010031