Оценка фармакокинетики двух моноклональных антител IgG1 каппа, нейтрализующих SARS-CoV-2: исследование на сирийских хомяках и аутбредных мышах линии ICR CD1

ВВЕДЕНИЕ. Оценка фармакокинетики препаратов на основе моноклональных антител требует тщательного выбора релевантных моделей животных для обеспечения трансляционной значимости данных. Для решения этой проблемы проведена оценка фармакокинетических параметров двух человеческих моноклональных антител, нейтрализующих SARS-CoV-2, на двух видах лабораторных животных — сирийских хомяках и мышах.

ЦЕЛЬ. Оценка фармакокинетических параметров моноклональных антител человека IgG1 каппа (МКАТ iC1 и МКАТ iB20), нейтрализующих SARS-CoV-2, после однократного внутривенного введения сирийским хомякам и аутбредным мышам линии ICR CD1.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Пилотное исследование выполнено на 15 самцах сирийских хомяков, которым однократно внутривенно вводили МКАТ iC1 в дозе 5 мг/кг. Отбор проб крови проводили до введения и в 10 временных точках в течение 144 ч. В основном исследовании мышам ICR CD1 (4 группы по 60 животных) однократно внутривенно вводили МКАТ iC1 и МКАТ iB20 в дозах 5 и 50 мг/кг. Отбор проб крови проводили до введения и в 11 временных точках в течение 504 ч. Концентрацию антител в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Методики ИФА валидировали по следующим показателям: селективность, нижний предел количественного определения, калибровочный диапазон, правильность, прецизионность, стабильность аналита. Фармакокинетические параметры (максимальная концентрация — C_max, площадь под кривой «концентрация — время» — AUC_0–t, среднее время удерживания — MRT, период полувыведения — T_1/2, клиренс — Cl) рассчитывали внемодельным методом статистических моментов.

РЕЗУЛЬТАТЫ. Валидированы методики иммуноферментного определения МКАТ iC1 и iB20 в сыворотке крови мышей в аналитическом диапазоне 1,25–25,0 и 1,5–20,0 мкг/мл соответственно. Параметры C_max, AUC_0–t, AUC_0–∞ статистически значимо возрастали с увеличением дозы для обоих антител. После введения мышам МКАТ iC1 в дозах 5 и 50 мг/кг значения C_max составили около 235 и 1228 мкг/мл, AUC_0–t — 6458 и 71 193 ч×мкг/мл. Для МКАТ iB20 значения C_max составили около 359 и 4442 мкг/кг, AUC_0–t — 6344 и 76 251 ч×мкг/мл соответственно. Параметры MRT и T_1/2 не зависели от введенной дозы. В совокупности с низкими значениями клиренса это свидетельствует о длительной циркуляции аналитов в системном кровотоке.

ВЫВОДЫ. Определены фармакокинетические параметры МКАТ iC1 и iB20 при однократном введении сирийским хомякам и мышам ICR CD1. Установлена дозозависимость ключевых параметров (C_max, AUC_0–t). Полученные результаты служат основанием для дальнейшей доклинической и клинической разработки препаратов.

1. Смолянова ТИ, Багаева НС, Колганова МА и др. Изучение фармакокинетики препарата «КОВИД-глобулин» (специфический иммуноглобулин человека против COVID-19) (АО «Нацимбио», Россия) в рамках фазы I клинического исследования. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022;11(2):180–6. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-2-180-186

2. Никифоров ВВ, Суранова ТГ, Чернобровкина ТЯ, Бурова СВ. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): клинико-эпидемиологические аспекты. Архив внутренней медицины. 2020;10(2):87–93. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2020-10-2-87-93

3. Struble EB, Rawson Jonathan MO, Stantchev T, Scott D, Shapiro MA. Uses and challenges of antiviral polyclonal and monoclonal antibody therapies. Pharmaceutics. 2023;15(5):1538. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15051538

4. Liu STH, Mireta M, Lin G, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of Anti-SARS-CoV-2 immunoglobulin intravenous (human) investigational product (COVID-HIGIV) in healthy adults: a randomized, controlled, double-blinded, phase 1 study. Antimicrob Agents Chemother. 2023;67(3): e01514-22. https://doi.org/10.1128/aac.01514-22

5. Huygens S, Preijers T, Swaneveld FH, et al. Dosing of convalescent plasma and hyperimmune anti-SARS-CoV-2 immunoglobulins: A phase I/II dose-finding study. Clin Pharmacokinet. 2024;63(4):497–509. https://doi.org/10.1007/s40262-024-01351-w

6. Klasse PJ. Neutralization of virus infectivity by antibodies: Old problems in new perspectives. Adv Biol. 2014;2014:157895. https://doi.org/10.1155/2014/157895

7. Coughlin MM, Prabhakar BS. Neutralizing human monoclonal antibodies to severe acute respiratory syndrome coronavirus: target, mechanism of action, and therapeutic potential. Rev Med Virol. 2012;22(1):2–17. https://doi.org/10.1002/rmv.706

8. Zhang JS, Chen JT, Liu YX, et al. A serological survey on neutralizing antibody titer of SARS convalescent sera. J Med Virol. 2005;77(2):147–50. https://doi.org/10.1002/jmv.20431

9. Guselnikov SV, Baranov KO, Kulemzin SV, et al. A potent, broadly neutralizing human monoclonal antibody that efficiently protects hACE2-transgenic mice from infection with the Wuhan, BA.5, and XBB.1.5 SARS-CoV-2 variants. Front Immunol. 2024;15:1442160. https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1442160

10. Gorchakov AA, Kulemzin SV, Guselnikov SV, et al. Isolation of a panel of ultra-potent human antibodies neutralizing SARS-CoV-2 and viral variants of concern. Cell Discov. 2021;7(1):96. https://doi.org/10.1038/s41421-021-00340-8

11. Forte-Soto P, Albayaty M, Brooks D, et al. Safety, tolerability and pharmacokinetics of half-life extended severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 neutralizing monoclonal antibodies AZD7442 (Tixagevimab-Cilgavimab) in healthy adults. J Infect Dis. 2023;227(10):1153–63. https://doi.org/10.1093/infdis/jiad014

12. Schmidt, P, Gong, J, Narayan K, et al. Safety, pharmacokinetics, serum neutralizing titers, and immunogenicity of adintrevimab, a monoclonal antibody targeting SARS-CoV-2: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 dose-escalation study in healthy adults. Infect Dis Ther. 2023;12(5):1365–77. https://doi.org/10.1007/s40121-023-00794-1

13. Nader A, Alexander E, Brintziki D, et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody, sotrovimab, delivered intravenously or intramuscularly in japanese and caucasian healthy volunteers. Clin Pharmacokinet. 2024;63(1):57–68. https://doi.org/10.1007/s40262-023-01319-2

14. Николаева АМ, Иванов АВ, Смолянова ТИ, и др. Доклинические исследования нового иммуноглобулина для внутривенного введения против COVID-1. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2023;12(1):155–60. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2023-12-1-155-160

15. Zhang Y, Huo M, Zhou J, Xie S. PKSolver: An add-in program for pharmacokinetic and pharmacodynamics data analysis in Microsoft Excel. Comput Methods Programs Biomed. 2010;99(3):306–14. https://doi.org/10.1016/j.cmpb.2010.01.007

16. Muñoz-Fontela C, Dolwing WE, Funnell Simon GP, et al. Animal models for COVID-19. Nature. 2020;586(830):509–15. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2787-6

17. Sia SF, Yan LM, Chin Alex WH, et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters. Nature. 2020;583(7818):834–8. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2342-5

18. Francis ME, Goncin U, Kroeker A, et al. SARS-CoV-2 infection in the Syrian hamster model causes inflammation as well as type I interferon dysregulation in both respiratory and non-respiratory tissues including the heart and kidney. PLoS Pathogens. 2021;17(7):e1009705. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1009705

19. Heatley JJ. Cardiovascular anatomy, physiology, and disease of rodents and small exotic mammals. Vet Clin North Am Exot Anim Pract. 2009;12(1):99–113. https://doi.org/10.1016/j.cvex.2008.08.006

20. Suckow MA, Stevens KA, Wilson RP. The laboratory rabbit, guinea pig, hamster, and other rodents. Academic Press; 2012. https://doi.org/10.1016/C2009-0-30495-X

21. Jones HM, Zhang Z, Jasper P, et al. A physiologically based pharmacokinetic model for the prediction of monoclonal antibody pharmacokinetics from in vitro data. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2019;8(10):738–47. https://doi.org/10.1002/psp4.12461

22. Eigenmann MJ, Karlsen TV, Krippenorff BF, et al. Interstitial IgG antibody pharmacokinetics assessed by combined in vitro and physiologically based pharmacokinetic modelling approaches. J Physiol. 2017;595(24):7311–30. https://doi.org/10.1113/jp274819

23. Ryman JT, Meibohm B. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017;6(9):576–88. https://doi.org/10.1002/psp4.12224

24. Covell DG, Barbet J, Holton OD, et al. Pharmacokinetics of monoclonal immunoglobulin G1, F(ab’)2, and Fab’ in mice. Cancer Res. 1986;46(8):3969–78. PMID: 3731067.

25. Карлина МВ, Фаустова НМ, Пожарицкая ОН, и др. Определение дарбопоэтина альфа в плазме крови кроликов методом иммуноферментного метода. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2016;(4):204–10. EDN: SGJBTV

26. Unverdorben F, Richter F, Hutt M, et al. Pharmacokinetic properties of IgG and various Fc fusion proteins in mice. MAbs. 2015;8(1):120–8. https://doi.org/10.1080/19420862.2015.1113360