Изучение биофармацевтических свойств препарата поливалентного бактериофага в капсулированной лекарственной форме

Актуальность. Рациональная фаготерапия — высокоэффективный способ борьбы с бактериальными инфекциями в условиях неуклонно растущей антибиотикорезистентности. Основной лекарственной формой препаратов бактериофагов является раствор для приема внутрь, местного и наружного применения. Однако при пероральном приеме жидких лекарственных форм фаговых препаратов происходит их значительная инактивация за счет кислой среды желудочного сока. С целью устранения негативного влияния кислой среды разработан лекарственный препарат поливалентного бактериофага в форме капсул — Секстафаг® Пиобактериофаг поливалентный.

Цель. Изучение специфической активности и биофармацевтических свойств лекарственного препарата поливалентного бактериофага в капсулированной форме.

Материалы и методы. Объект исследования  —  препарат  поливалентного  бактериофага в капсулированной форме; препарат сравнения — препарат поливалентного  бактериофага в форме раствора. Специфическую активность изучали с использованием метода Аппельмана, количество фаговых частиц — методом Грациа. Исследование кислотонейтрализующей способности проводили путем выдерживания препарата в 0,1 М растворе хлористоводородной кислоты с последующим  определением  специфической активности по методу Аппельмана.  Антифаговый  иммунный  ответ  на  антигены  бактериофага изучали  на  кроликах  породы  Шиншилла,  уровень  иммунного  ответа  детектировали с помощью разработанной иммуноферментной тест-системы. Исследование фармакокинетических параметров проводили на беспородных белых мышах при пероральном введении препарата.

Результаты. Выявлен высокий уровень литической активности исследуемого препарата, который по величине отрицательной степени десятичного разведения составлял 10^-6 в отношении исследуемых микроорганизмов: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas аeruginosa, Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae. Показатель степени всасывания после перорального введения мышам препарата поливалентного  бактериофага  в  капсулированной  форме  был  в  3,1–3,7  раза  выше  в  сравнении с препаратом поливалентного бактериофага в форме раствора. Многократное  пероральное введение исследуемого препарата кроликам в терапевтических дозах не стимулировало образования антифаговых антител. Исследование стабильности препарата показало сохранение высокого уровня литической активности в течение 18 мес.

Выводы. Препарат поливалентного бактериофага в  капсулированной  лекарственной форме обладает высоким антибактериальным действием в отношении исследуемых микроорганизмов, характеризуется высокой степенью всасывания и длительным сохранением литической активности,  а  также  не  вызывает  выработку  антифаговых  антител при пероральном применении, что свидетельствует об эффективности и безопасности разработанного препарата.

1. Кузьменков АЮ, Виноградова АГ. Мониторинг антибиотикорезистентности: обзор информационных ресурсов. Бюллетень сибирской медицины. 2020;19(2):163–70. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2020-2-163-170

2. Ефименко ТА, Терехова ЛП, Ефременкова ОВ. Современное состояние проблемы антибиотикорезистентности патогенных бактерий. Антибиотики и химиотерапия. 2019;64(5–6):64–8. https://doi.org/10.24411/0235-2990-2019-100033

3. Ковязина НА, Функнер ЕВ, Николаева АМ, Орлова ЕВ, Ефимова МГ, Шитова ОИ. Технологические аспекты разработки капсул с бактериофагами. Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия, биология, фармация. 2015;(1):132–6. EDN: TTUGTB

4. Baqer AA, Fang K, Mohd-Assaad N, Adnan SNA, Md Nor NS. In vitro activity, stability and molecular characterization of eight potent bacteriophages infecting carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae. Viruses. 2023;15(1):117. https://doi.org/10.3390/v15010117

5. Ковязина НА, Функнер ЕВ, Николаева АМ, Орлова ЕВ, Ефимова МГ, Шитова ОИ. Антибактериальная фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая бактериофаги. Патент Российской Федерации № 2660355; 2018. EDN: YPANBC

6. Красильникова АН, Сперанская ВН, Ковязина НА, Селезнева НР. К вопросу об образовании антител к бактериофагам. В кн.: Николаева А.М., ред. Перспективы развития производства и применения иммунобиологических препаратов в ХХI веке. Пермь; 2018. С. 185–9. EDN: XVIFGH

7. Николаева АМ, Казьянин АВ, Вязникова ТВ, Борисова ВН, Буданов МВ, Яковлева ИМ, Мельников ВА. Тест-система для определения антител к HBs-антигену и блокатор в тест-системе. Патент Российской Федерации № 2206095; 2001. EDN: SNYAPB

8. Алешкин АВ, Светоч ЭА, Воложанцев НВ, Киселева ИА, Рубальский ЕО, Ершова ОН, Новикова ЛИ. Инновационные направления использования бактериофагов в сфере санитарно-эпидемиологического благополучия Российской Федерации. Бактериология. 2016;(1):22–31. https://doi.org/10.20953/2500-1027-2016-1-22-31