Исследование фармакокинетики биотехнологических препаратов на примере моноклональных антител

Терапевтические моноклональные антитела (МкАт) являются одним из самых быстроразвивающихся классов лекарственных средств, которые разрабатываются для лечения многих патологий, включая рак, аутоиммунные и инфекционные заболевания. Учитывая большое количество находящихся в настоящее время в разработке МкАт и сохраняющийся интерес со стороны фармацевтических компаний, ожидается, что рынок МкАт будет продолжать расти и в последующие годы. Для максимизации как терапевтической пользы, так и безопасности препаратов этого класса крайне важно, чтобы их фармакологические свойства были тщательно охарактеризованы.

Цель работы — анализ литературных данных о подходах в изучении фармакокинетических параметров моноклональных антител.

Представлены данные об основных физико-химических и фармакологических свойствах МкАт. Проведен сравнительный анализ характеристик МкАт и низкомолекулярных лекарственных веществ. Показано влияние на фармакокинетические параметры МкАт различных факторов, таких как способ введения, гидрофильность и заряд МкАт, индивидуальные особенности пациентов (масса тела, уровень альбумина в плазме крови, генетические особенности и др.), совместное применение с другими лекарственными средствами. Оценена роль межиндивидуальной и внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров МкАт. Сделан вывод о том, что в условиях стремительных темпов разработки препаратов данной группы и появления новых перспективных молекул особо важное значение приобретает необходимость подробного изучения и оптимизации фармакокинетических и фармакодинамических свойств для повышения как терапевтической пользы, так и безопасности препаратов класса МкАт.

1. Kenakin TP. A Pharmacology Primer: Theory, Applications, and Methods. 2nd ed. Vol. XVIII. Burlington, MA; London: Academic Press; 2006.

2. Leader B, Baca QJ, Golan DE. Protein therapeutics: a summary and pharmacological classifi cation. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(1):21–39. https://doi.org/10.1038/nrd2399

3. Ryman JT, Meibohm B. Pharmacokinetics of monoclonal antibodies. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2017;6(9):576–88. https://doi.org/10.1002/psp4.12224

4. Breedveld FC. Therapeutic monoclonal antibodies. Lancet. 2000;355(9205):735–40. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(00)01034-5

5. Weiner LM, Surana R, Wang S. Monoclonal antibodies: versatile platforms for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2010;10(5):317–27. https://doi.org/10.1038/nri2744

6. Geng X, Kong X, Hu H, Chen J, Yang F, Liang H, et al. Research and development of therapeutic mAbs: an analysis based on pipeline projects. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(12):2769–76. https://doi.org/10.1080/21645515.2015.1074362

7. Kinder M, Greenplate AR, Strohl WR, Jordan RE, Brezski RJ. An Fc engineering approach that modulates antibody-dependent cytokine release without altering cell-killing functions. MAbs. 2015;7(3):494–504. https://doi.org/10.1080/19420862.2015.1022692

8. An Z, Forrest G, Moore R, Cukan M, Haytko P, Huang L, et al. IgG2m4, an engineered antibody isotype with reduced Fc function. MAbs. 2009;1(6):572–9. https://doi.org/10.4161/mabs.1.6.10185

9. Strohl WR. Current progress in innovative engineered antibodies. Protein Cell. 2018;9(1):86–120. https://doi.org/10.1007/s13238-017-0457-8

10. Castelli MS, McGonigle P, Hornby PJ. The pharmacology and therapeutic applications of monoclonal antibodies. Pharmacol Res Perspect. 2019;7(6):e00535. https://doi.org/10.1002/prp2.535

11. Pardridge WM. Blood-brain barrier drug delivery of IgG fusion proteins with a transferrin receptor monoclonal antibody. Expert Opin Drug Deliv. 2015;12(2):207–22. https://doi.org/10.1517/17425247.2014.952627

12. Cooper PR, Ciambrone GJ, Kliwinski CM, Maze E, Johnson L, Li Q, et al. Effl ux of monoclonal antibodies from rat brain by neonatal Fc receptor, FcRn. Brain Res. 2013;1534:13–21. https://doi.org/10.1016/j.brainres.2013.08.035

13. Karaoglu Hanzatian D, Schwartz A, Gizatullin F, Erickson J, Deng K, Villanueva R, et al. Brain uptake of multivalent and multi-specifi c DVD-Ig proteins after systemic administration. MAbs. 2018;10(5):765–77. https://doi.org/10.1080%2F19420862.2018.1465159

14. Wang W, Soriano B, Chen Q. Glycan profi ling of proteins using lectin binding by surface plasmon resonance. Anal Biochem. 2017;538:53–63. https://doi.org/10.1016/j.ab.2017.09.014

15. Hinke SA, Cieniewicz AM, Kirchner T, D’Aquino K, Nanjunda R, Aligo J, et al. Unique pharmacology of a novel allosteric agonist/sensitizer insulin receptor monoclonal antibody. Mol Metab. 2018;10:87–99. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.01.014

16. Kang JC, Poovassery JS, Bansal P, You S, Manjarres IM, Ober RJ, Ward ES. Engineering multivalent antibodies to target heregulin-induced HER3 signaling in breast cancer cells. MAbs. 2014;6(2):340–53. https://doi.org/10.4161/mabs.27658

17. Ovacik M, Lin K. Tutorial on monoclonal antibody pharmacokinetics and its considerations in early development. Clin Transl Sci. 2018;11(6):540–52. https://doi.org/10.1111/cts.12567

18. Köhler G, Milstein C. Derivation of specifi c antibody-producing tissue culture and tumor lines by cell fusion. Eur J Immunol. 1976;6(7):511–9. https://doi.org/10.1002/eji.1830060713

19. Levene AP, Singh G, Palmieri C. Therapeutic monoclonal antibodies in oncology. J R Soc Med. 2005;98(4):146–52. https://doi.org/10.1177/014107680509800403

20. Yamashita M, Katakura Y, Shirahata S. Recent advances in the generation of human monoclonal antibody. Cytotechnology. 2007;55(2–3):55–60. https://doi.org/10.1007/s10616-007-9072-5

21. Sedykh SE, Prinz VV, Buneva VN, Nevinsky GA. Bispecific antibodies: design, therapy, perspectives. Drug Des Devel Ther. 2018;12:195–208. https://doi.org/10.2147/DDDT.S151282

22. Sau S, Alsaab HO, Kashaw SK, Tatiparti K, Iyer AK. Advances in antibody–drug conjugates: a new era of targeted cancer therapy. Drug Discov Today. 2017;22(10):1547–56. https://doi.org/10.1016/j.drudis.2017.05.011

23. Keizer RJ, Huitema AD, Schellens JH, Beijnen JH. Clinical pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies. Clin Pharmacokinet. 2010;49(8):493–507. https://doi.org/10.2165/11531280-000000000-00000

24. Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol. 2007;7(9):715–25. https://doi.org/10.1038/nri2155

25. Suzuki T, Ishii-Watabe A, Tada M, Kobayashi T, Kanayusu-Toyoda T, Kawanishi T, Yamaguchi T. Importance of neonatal FcR in regulating the serum half-life of therapeutic proteins containing the Fc domain of human IgG1: a comparative study of the affi nity of monoclonal antibodies and Fc-fusion proteins to human neonatal FcR. J Immunol. 2010;184(4):1968–76. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0903296

26. Dirks NL, Meibohm B. Population pharmacokinetics of therapeutic monoclonal antibodies. Clin Pharmacokinet. 2010;49(10):633–59. https://doi.org/10.2165/11535960-000000000-00000

27. Kelly RL, Yu Y, Sun T, Caffry I, Lynaugh H, Brown M, et al. Target-independent variable region mediated effects on antibody clearance can be FcRn independent. MAbs. 2016;8(7):1269–75. https://doi.org/10.1080/19420862.2016.1208330

28. Datta-Mannan A, Lu J, Witcher DR, Leung D, Tang Y, Wroblewski VJ. The interplay of non-specifi c binding, target-mediated clearance and FcRn interactions on the pharmacokinetics of humanized antibodies. MAbs. 2015;7(6):1084–93. https://doi.org/10.1080/19420862.2015.1075109

29. Chiu HH, Tsai IL, Lu YS, Lin CH, Kuo CH. Development of an LC-MS/MS method with protein G purifi cation strategy for quantifying bevacizumab in human plasma. Anal Bioanal Chem. 2017;409(28):6583–93. https://doi.org/10.1007/s00216-017-0607-0

30. Irie K, Okada A, Yamasaki Y, Kokan C, Hata A, Kaji R, et al. An LC-MS/MS method for absolute quantification of nivolumab in human plasma: application to clinical therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit. 2018;40(6):716–24. https://doi.org/10.1097/ftd.0000000000000558

31. Chiu HH, Liao HW, Shao YY, Lu YS, Lin CH, Tsai IL, et al. Development of a general method for quantifying IgG-based therapeutic monoclonal antibodies in human plasma using protein G purifi cation coupled with a two internal standard calibration strategy using LC-MS/MS. Anal Chim Acta. 2018;1019:93–102. https://doi.org/10.1016/j.aca.2018.02.040

32. Willeman T, Jourdil JF, Gautier-Veyret E, Bonaz B, Stanke-Labesque F. A multiplex liquid chromatography tandem mass spectrometry method for the quantifi cation of seven therapeutic monoclonal antibodies: application for adalimumab therapeutic drug monitoring in patients with Crohn’s disease. Anal Chim Acta. 2019;1067:63–70. https://doi.org/10.1016/j.aca.2019.03.033

33. Iwamoto N, Takanashi M, Shimada T, Sasaki J, Hamada A. Comparison of bevacizumab quantifi cation results in plasma of non-small cell lung cancer patients using bioanalytical techniques between LC-MS/MS, ELISA, and microfl uidic-based immunoassay. AAPS J. 2019;21(6):101. https://doi.org/10.1208/s12248-019-0369-z