Получение твердых лекарственных форм препаратов иммуноглобулиновой природы

На данный момент отсутствуют научные издания, посвященные технологическим вопросам производства твердых лекарственных форм препаратов иммуноглобулиновой природы. Цель работы — обзор отечественной и зарубежной литературы, посвященной вопросам получения твердых лекарственных форм препаратов иммуноглобулиновой природы, а также представление результатов собственных исследований по этому вопросу. Проанализированы сведения Государственного реестра лекарственных средств в Российской Федерации по состоянию на середину 2021 г. о зарегистрированных препаратах с группировочным наименованием — глобулин в твердой лекарственной форме, дана их характеристика. Рассмотрены данные о качественном и количественном составе вспомогательных веществ, используемых при лиофилизации, получении таблеток и капсул. На ряде примеров показано влияние технологических параметров процессов получения твердых лекарственных форм препаратов иммуноглобулиновой природы на качество препаратов. Подтверждено, что получение препаратов иммуноглобулиновой природы в твердой форме предотвращает агрегацию и фрагментацию белков в процессе хранения, негативно влияющих на специфическую активность препарата, а также способствует более длительному сохранению целевых характеристик в сравнении с жидкими иммуноглобулинами. Результаты проведенного анализа могут быть положены в основу при создании технологии изготовления твердых форм препаратов иммуноглобулиновой природы.

1. Супотницкий МВ, Елапов АА, Борисевич ИВ, Кудашева ЭЮ, Климов ВИ, Лебединская ЕВ и др. Препараты, полученные из крови человека и животных, в аспекте показателей качества, эффективности и безопасности. Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2015;15(3):33–48.

2. Joubert MK, Luo Q, Nashed-Samuel Y, Wypych J, Narhi LO. Classification and characterization of therapeutic antibody aggregates. J Biol Chem. 2011;286(28):25118–33. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.160457

3. Siew A. Freeze drying protein formulations. Pharmaceutical Technology. 2014;38(5):20.

4. Borchert SJ, Ryan MM, Davison RL, Speed W. Accelerated extractable studies of borosilicate glass containers. J Parenter Sci Technol. 1989;43(2):67–79.

5. Franks F. Scientific and technological aspects of aqueous glasses. Biophys Chem. 2003;105(2-3):251–61. https://doi.org/10.1016/s0301-4622(03)00074-7

6. Wang Y, Chien Y. Sterile pharmaceutical packaging: compatibility and stability. In: Technical Report No. 5. Parental Drug Association, Inc; 1984. P. 107–25.

7. Змачинская ТБ, Анастасиев ВВ. Оптимизация технологической схемы получения препаратов иммуноглобулинов для внутримышечного введения. Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2001;1:70–3.

8. Короткова ТВ, Анастасиев ВВ. Влияние различных факторов на содержание димеров в препарате иммуноглобулинов. Вакцинология 2006: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. М.; 2006. С. 52.

9. Braun A, Kwee L, Labow MA, Alsenz J. Protein аggregates seem to play a key role among the parameters influencing the antigenicity of interferon alpha (IFN-α) in normal and transgenic mice. Pharm Res. 1997;14(10):1472–8. https://doi.org/10.1023/a:1012193326789

10. Bucciantini M, Giannoni E, Chiti F, Baroni F, Formigli L, Zurdo J, et al. Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism for protein misfolding diseases. Nature. 2002;416:507–11. https://doi.org/10.1038/416507a

11. Demeule B, Gurny R, Arvinte T. Where disease pathogenesis meets protein formulation: Renal deposition of immunoglobulin aggregates. Eur J Pharm Biopharm. 2006;62(2):121–30. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2005.08.008

12. Lin L-FH, Bunnell R. Overcoming challenges in the reconstitution of a high-concentration protein drug product. Biopharm International. 2013;26(3):28–39.

13. Moore SM, Hanlon CA. Rabies-specific antibodies: measuring surrogates of protection against a fatal disease. PLoS Negl Trop Dis. 2010;4(3):e595. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000595

14. Rayn ME, Webster ML, Statler JD. Adverse effects of intravenous immunoglobulin therapy. Clin Pediatr (Phila). 1996;35:23–31. https://doi.org/10.1177/000992289603500105

15. Анастасиев ВВ, Короткова ТВ, Крайнова ТА, Ефремова ЛМ. Разработка производственной технологии получения иммуноглобулина для внутривенного введения нового поколения — имбиоглобулина. Новые технологии в профилактике, диагностике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний: Материалы научной конференции, посвященной 75-летию Нижегородского НИИЭМ. Н. Новгород; 2004.

16. Лаптева ЛК, Минакова ЛВ, Гавриленкова ВЮ. Сохраняемость специфических антител в иммуноглобулине человека противостолбнячном в зависимости от степени фрагментации IgG. Стандарты, штаммы и методы контроля бактерийных и вирусных препаратов: Сборник научных трудов. 1987;4:148–53.

17. Никитина ВД, Холчев ИВ, Колесникова ЛИ, Кораблева ЗИ. Исследование фрагментации препаратов гамма-глобулинов, выпускаемых в СССР. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1975;1:44–8.

18. Гусаров ДА. Лиофилизация биофармацевтических белков (мини-обзор). Биофармацевтический журнал. 2010;2(5):3–7.

19. Carpenter JF, Growe JH, Arakawa T. Comparison of solute-induced protein stabilization in aqueous solution and in frozen and dried state. J Dairy Sci. 1990;73(12):3627–36. https://doi.org/10.3168/jds.S0022-0302(90)79065-0

20. Mayberry J. The new scope of pharmaceutical lyophilization: New technologies can optimize and control the lyophilization process, thereby creating a higher-quality end product. Pharmaceutical Processing. 2012;27(6):36–7.

21. Nishida M, Yabushita S, Fujita S, Saki T. Lyophilized native gamma globulin preparation for intravenous administration. Patent of the USA US4168303; 1979.

22. Варламова ТИ, Кукунина ТВ, Жмыхов АА. Оптимизация производственного процесса сушки препарата Иммуновенин ® . Вестник современных исследований. 2017;9-1(12):12–8.

23. Давыдкин ВЮ, Гаврин АГ, Алешкин ВА, Лютов АГ, Афанасьев СС, Зорик АВ и др. Отработка процесса сублимационного высушивания комплексного иммуноглобулинового препарата. В кн.: Сборник научных трудов ГУ МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского М3 РФ «Проблемы инфекционных болезней (клиника, диагностика, лечение)». М.; 2000. С. 61–6.

24. Мелихова АВ, Лютов АГ, Алешкин ВА, Гаврин АГ, Давыдкин ВЮ, Давыдкин ИЮ. Стабилизация фракций иммуноглобулинов при сублимационном высушивании комплексного иммуноглобулинового препарата. International Journal on Immunorehabilitation. 2003;5(2):172.

25. Мелихова АВ, Лютов АГ, Гаврин АГ, Давыдкин ВЮ, Давыдкин ИЮ. Технологические аспекты рецептуростроения лекарственных форм иммуноглобулинов: Влияние стабилизаторов на качество иммуноглобулинового препарата при сублимационном высушивании. В кн.: Сборник материалов научно-практической конференции «Иммуноглобулиновые препараты энтерального и внутривенного применения»: Приложение к журналу «Вестник восстановительной медицины». М.; 2003. С. 22–3.

26. Мелихова АВ, Алешкин ВА, Давыдкин ВЮ, Давыдкин ИЮ, Афанасьев СС, Борисова ИВ и др. Состав, обладающий противомикробным действием. Патент Российской Федерации № 2247578; 2005.

27. Давыдкин ВЮ, Давыдкин ИЮ, Алешкин ВА, Гаврин АГ, Афанасьев СС, Новикова ЛИ и др. Технологические аспекты рецептуростроения лекарственных форм имму ноглобулинов: Измельчение сублимированной биомассы иммуноглобулинового препарата. В кн.: Сборник материалов научно-практической конференции «Иммуноглобулиновые препараты энтерального и внутривенного применения»: Приложение к журналу «Вестник восстановительной медицины». М.; 2003. С. 24–5.

28. Давыдкин ВЮ, Давыдкин ИЮ, Алешкин ВА, Гаврин АГ, Афанасьев СС, Мелихова АВ и др. Разработка таблетированной формы комплексного иммуноглобулинового препарата. В кн.: Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.; 2004. С. 780.

29. Varasteh A-R, Hashemi M, Baranzadeh N, Jaafari M-R. Optimization of anti-Rh D immunoglobulin stability in the lyophilization processes. IJBMS. 2008;11(1):55–61.

30. Bardat A, Begin E, Khandoudi N, Just O, Chtourou S, Schmitthaeusler R. Stabilising formulation for immunoglobulin G compositions in liquid form and in lyophilised form. Patent of the USA US8388954B2; 2005.

31. Kaisheva EA, Flores-Nate A, Gupta S. Stable lyophilized pharmaceutical formulation of IgG antibodies. International Application WO03/009817A2; 2002.

32. Funakoshi S, Kamimura Y. Freeze-dried preparation of anti-HBs globulin M. Patent of the Japan JPS55164630A; 1980.

33. Ohmura Т, Hirao Y, Hamamura Т, Ohmizu А, Funakoshi S. Method of lyophilizing cold insoluble globulin. Patent of the USA US4565651; 1986.

34. Bick RL, Fekete LF. Clottable fibrinogen free Factor VIII product and process. Patent of the USA US4085095; 1976.

35. Phillips CP, Mattis JA. Freeze-dried formulation for antibody products. International Application WO89/11297; 1989.

36. Sarciaux JM, Mansour S, Hageman MJ, Nail SL. Effects of buffer composition and processing conditions on aggregation of bovine IgG during freeze-drying. J Pharm Sci. 1999;88(12):1354–61. https://doi.org/10.1021/js980383n

37. Комиссаров АВ, Кочкалова НН, Синицына НВ, Бадарин СА, Костылева НИ, Волох ОА. и др. Исследование процесса сублимационного высушивания иммуногенов холерной химической вакцины. Проблемы особо опасных инфекций. 2016;(1):90–3. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2016-1-90-93

38. Абрамова ЕГ, Кочкалова НН, Никифоров АК, Бутырский АЮ, Иванов ЮВ, Синицына НВ и др. Получение лиофилизированного препарата антирабического иммуноглобулина и исследование его основных свойств. Проблемы особо опасных инфекций. 2011;(2(108)):75–8. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2011-2(108)-75-78

39. Федоровская ЕА, Рыбальская АП, Селимов МА, Соболев ВФ, Шинкаренко АА, Логвинова ВП. Способ получения антирабического иммуноглобулина. Авторское свидетельство СССР № 1745257; 1992.

40. Абрамова ЕГ, Никифоров АК, Киреев МН, Кочкалова НН, Генералов СВ, Селезнева АГ и др. Определение молекулярных параметров препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина методом гель-фильтрации. Проблемы особо опасных инфекций. 2010;(4):54–7. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2010-4(106)-54-57

41. Кочкалова НН, Абрамова ЕГ, Никифоров АК, Киреев МН, Лобовикова ОА, Савицкая Л.В и др. Оптимизация формы выпуска и потребительской тары иммуноглобулина антирабического из сыворотки крови лошади. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 2012;5(87):236–8.

42. Кочкалова НН, Никифоров АК, Манин НГ, Абрамова ЕГ. Определение эвтектической температуры и исследование тепловых параметров гетерологичного антирабического иммуноглобулина методами электропроводности и дифференциальной сканирующей калориметрии. Биотехнология. 2011;(5):80–4.

43. Комиссаров АВ, Комоско ГВ, Лещенко АА, Луб МЮ, Пименов ЕВ, Дармов ИВ и др. Разработка сухой формы полуфабриката глобулина противосибиреязвенного лошадиного. Биотехнология. 2003;3:74–9.

44. Комиссаров АВ, Пименов ЕВ, Комоско ГВ, Васильев ПГ, Луб МЮ и др. Полуфабрикат глобулина противосибиреязвенного лошадиного. Патент Российской Федерации № 2161985; 1999.

45. Комиссаров АВ, Пименов ЕВ, Дармов ИВ, Лещенко АА, Комоско ГВ, Логвинов СВ и др. Глобулин противосибиреязвенный лошадиный сухой. Патент Российской Федерации № 2214836; 2003.

46. Логвинов СВ, Бондарев ВП, Шевцов АН, Дармов ИВ, Ляпустин АВ, Луб МЮ и др. Оптимизация процессов получения и свойства сухой формы иммуноглобулина противосибиреязвенного. Биотехнология. 2007;(6):42–9.

47. Луб МЮ, Шевцов АН, Кожухов ВВ, Логвинов СВ, Седельников ИН, Козлова ТН и др. Сывороточный иммунобиологический препарат для экстренной профилактики и лечения сибирской язвы. Патент Российской Федерации № 2381037; 2010.

48. Комиссаров АВ, Бибиков ДН, Волох ОА, Бадарин СА, Синицына НВ, Костылева НИ и др. Лиофилизации живых вакцин. Вестник биотехнологии и физико-химической биологии им. Ю.А. Овчинникова. 2018;14(3):56–73.

49. Лазаренко АА, Алимбарова ЛМ, Мордвинцева ЭЮ, Баринский ИФ. Разработка свечевой формы препарата иммуноглобулинов человека с высокими титрами антител к вирусам простого герпеса 1-го и 2-го типов для лечения хронических форм герпетической болезни. Вопросы вирусологии. 2017;62(1):36–41. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2017-62-1-36-41

50. Алешкин ВА, Новикова ЛИ, Афанасьев СС, Борисова ИВ, Зуева ММ, Зорик АВ. Способ получения иммуноглобулинового препарата для профилактики и терапии бактериальных и вирусных инфекций, иммуноглобулиновый препарат для профилактики и терапии бактериальных и вирусных инфекций (варианты) и суппозитории на основе иммуноглобулинового препарата. Патент Российской Федерации № 2255766; 2003.