Подходы к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин

На сегодняшний день имеются лишь ограниченные данные об опыте клинического применения живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин. В требованиях (рекомендациях) к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований должны учитываться особенности вакцин нового типа с целью дальнейшей оценки соотношения «польза–риск». Цель работы — анализ современных подходов к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин. В статье представлен обзор зарегистрированных и находящихся на различных этапах клинических исследований живых вирусных векторных вакцин. Проведен анализ нормативных документов, касающихся вопросов качества, доклинических и клинических исследований живых вирусных векторных вакцин в Российской Федерации, странах Европейского союза, США и Японии. Установлено, что регуляторные требования к живым рекомбинантным вирусным векторным вакцинам включают оценку подробного обоснования разработки вакцины, в том числе информацию о выборе вектора, источнике происхождения гена (генов) гетерологичного антигена и элементов, имеющих отношение к экспрессии трансгена (трансгенов), оценку генетической и фенотипической стабильности рекомбинантного вируса, риска реверсии вирулентности или рекомбинации со штаммами дикого вируса, оценку возможности интеграции генома вируса в хромосому клетки-хозяина, оценку предсуществующего иммунитета к вектору, оценку напряженности иммунного ответа, вызываемого вектором, и возможности его повторного применения. От перечисленных требований зависит выбор и число различных применимых токсикологических и фармакологических моделей для исследований вакцин. Результаты анализа подходов к оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований живых рекомбинантных вирусных векторных вакцин могут быть полезны при разработке гармонизированных с международными нормами руководств в сфере обращения лекарственных средств в Российской Федерации.

1. Sakurai A, Ogawa T, Matsumoto J, Kihira T, Fukushima S, Miyata I, et al. Regulatory aspects of quality and safety for live recombinant viral vaccines against infectious diseases in Japan. Vaccine. 2019;37(43):6573–9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2019.08.031

2. Monath TP, Seligman SJ, Robertson JS, Guy B, Hayes EB, Condit RC, et al. Live virus vaccines based on a yellow fever vaccine backbone: standardized template with key considerations for a risk/ benefit assessment. Vaccine. 2015;33(1):62–72. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2014.10.004

3. Nakayama Y, Aruga A. Comparison of current regulatory status for gene-based vaccines in the U.S., Europe and Japan. Vaccines. 2015;3(1):186–202. https://doi.org/10.3390/vaccines3010186

4. Chokephaibulkit K, Houillon G, Feroldi E, Bouckenooghe A. Safety and immunogenicity of a live attenuated Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (IMOJEV ® ) in children. Expert Rev Vaccines. 2016;15(2):153–66. https://doi.org/10.1586/14760584.2016.1123097

5. Capeding MR, Alberto ER, Bouckenooghe A, Laot TM, Chansinghakul D, Monfredo C, et al. Five-Year antibody persistence following a Japanese encephalitis chimeric virus vaccine (JE-CV) booster in JE-CV–primed children in the Philippines. J Infect Dis. 2018;217(4):567–71. https://doi.org/10.1093/infdis/jix601

6. Capeding MR, Tran NH, Hadinegoro SR, Ismail HI, Chotpitayasunondh T, Chua MN, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observermasked, placebo-controlled trial. Lancet. 2014;384(9951):1358–65. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61060-6

7. Thomas SJ, Yoon IK. A review of Dengvaxia: development to deployment. Hum Vaccin Immunother. 2019;15(10):2295–314. https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1658503

8. Guy B, Noriega F, Ochiai RL, L’azou M, Delore V, Skipetrova A, et al. A recombinant live attenuated tetravalent vaccine for the prevention of dengue. Expert Rev Vaccines. 2017;16(7):671–84. https://doi.org/10.1080/14760584.2017.1335201

9. Huttner A, Dayer JA, Yerly S, Combescure C, Auderset F, Desmeules J, et al. The effect of dose on the safety and immunogenicity of the VSV Ebola candidate vaccine: a randomized double-blind placebo-controlled phase 1/2 trial. Lancet Infect Dis. 2015;15(10):1156–66. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(15)00154-1

10. Henao-Restrepo AM, Camacho A, Longini IM, Watson CH, Edmunds WJ, Egger M, et al. Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine in preventing Ebola virus disease: final results from the Guinea ring vaccination, open-label, cluster-randomised trial (Ebola Ça Suffit!). Lancet. 2017;389(10068):505–18. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32621-6

11. Coller BA, Blue J, Das R, Dubey S, Finelli L, Gupta S, et al. Clinical development of a recombinant Ebola vaccine in the midst of an unprecedented epidemic. Vaccine. 2017;35(35, Pt A):4465–9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.05.097

12. Juan-Giner A, Tchaton M, Jemmy JP, Soumah A, Boum Y, Faga EM, et al. Safety of the rVSV ZEBOV vaccine against Ebola Zaire among front-line workers in Guinea. Vaccine. 2019;37(48):7171–7. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.09.009

13. Regules JA, Beigel JH, Paolino KM, Voell J, Castellano AR, Hu Z, et al. A recombinant vesicular stomatitis virus Ebola vaccine. N Engl J Med. 2017;376(4):330–41. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1414216

14. Goldstein N, Bockstal V, Bart S, Luhn K, Robinson C, Gaddah A, et al. Safety and immunogenicity of heterologous and homologous two dose regimens of Ad26- and MVA-vectored Ebola vaccines: a randomized, controlled phase 1 study. J Infect Dis. 2020;jiaa586. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa586

15. Pollard AJ, Launay O, Lelievre JD, Lacabaratz C, Grande S, Goldstein N, et al. Safety and immunogenicity of a two-dose heterologous Ad26. ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola vaccine regimen in adults in Europe (EBOVAC2): a randomised, observer-blind, participant-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis. 2021;21(4):493–506. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30476-X

16. Milligan ID, Gibani MM, Sewell R, Clutterbuck EA, Campbell D, Plested E, et al. Safety and immunogenicity of novel adenovirus type 26- and modified vaccinia Ankara-vectored Ebola vaccines: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(15):1610–23. https://doi.org/10.1001/jama.2016.4218

17. Mutua G, Anzala O, Luhn K, Robinson C, Bockstal V, Anumendem D, Douoguih M. Safety and immunogenicity of a 2-dose heterologous vaccine regimen with Ad26. ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola vaccines: 12-month data from a phase 1 randomized clinical trial in Nairobi, Kenya. J Infect Dis. 2019;220(1):57–67. https://doi.org/10.1093/infdis/jiz071

18. Anywaine Z, Whitworth H, Kaleebu P, Praygod G, Shukarev G, Manno D, et al. Safety and immunogenicity of a 2-dose heterologous vaccination regimen with Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola vaccines: 12-month data from a phase 1 randomized clinical trial in Uganda and Tanzania. J Infect Dis. 2019;220(1):46–56. https://doi.org/10.1093/infdis/jiz070

19. Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tukhvatulin AI, Dzharullaeva AS, Tukhvatulina NM, Shcheblyakov DV, et al. Safety and immunogenicity of GamEvac-Combi, a heterologous VSV- and Ad5-vectored Ebola vaccine: An open phase I/II trial in healthy adults in Russia. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(3):613–20. https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1238535

20. Должикова ИВ, Токарская ЕА, Джаруллаева АШ, Тухватулин АИ, Щебляков ДВ, Воронина ОЛ и др. Векторные вакцины против болезни, вызванной вирусом Эбола. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2017;9(34):4–12.

21. Колесников ВВ, Жоголев СД, Кузин АА, Шипицын КС. Геморрагическая лихорадка Эбола. Особенности проведения санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий. Инфекция и иммунитет. 2017;S:541.

22. Бирюков ДВ, Волобуев СВ. Современные подходы к вакцинопрофилактике болезни, вызываемой вирусом Эбола. В кн.: VII Лужские научные чтения. Современное научное знание: теория и практика. Материалы международной научной конференции. СПб; 2019. С. 133–7.

23. Logunov DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, Tukhvatullin AI, Shcheblyakov, DV, Dzharullaeva AS, et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020;396(10255):887–97. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31866-3