Preview

БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение

Расширенный поиск

Лекарственные препараты фактора VIII, актуальные вопросы разработки, клинического исследования и применения (часть 2)

https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-2-97-107

Полный текст:

Аннотация

Постоянная заместительная терапия препаратами свертывания крови при гемофилии А может привести к серьезным осложнениям, одной из причин которых является развитие «нежелательного» иммунного ответа на лекарственный препарат фактора свертывания крови VIII (FVIII), что приводит к потере эффективности проводимой терапии. Цель работы — систематизация и обобщение сведений о проявлении нежелательной иммуногенности плазменных и рекомбинантных лекарственных препаратов FVIII, формировании иммунологической толерантности, о современных подходах к разработке программы проведения клинических исследований этих препаратов на основе данных литературы, а также международных и российских руководств, включая обновленный документ Европейского агентства по лекарственным средствам. В обзоре представлены данные об оценке в ходе клинических исследований препаратов FVIII фармакокинетики, эффективности и безопасности, в том числе проявлений нежелательной иммуногенности. Особое внимание уделено рассмотрению молекулярных механизмов взаимодействия ингибиторов и FVIII. Проанализированы основные факторы (генетические особенности, состояние иммунной системы пациента, режим дозирования препарата и др.), влияющие на частоту и выраженность иммунного ответа на препарат. Изложены подходы к дизайну клинических исследований, в том числе касающиеся отбора пациентов и выбора показателей для исследований. Обоснована необходимость пострегистрационных исследований с целью сбора дополнительных клинических данных, касающихся как эффективности, так и безопасности рутинного применения препарата, включая дополнительную оценку иммуногенности и других нежелательных реакций. Сделан вывод о том, что успешность внедрения в клиническую практику качественных лекарственных препаратов FVIII обеспечивается гармонизацией требований, изложенных в отечественных и международных нормативных документах.

Об авторах

Ж. И. Авдеева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Авдеева Жанна Ильдаровна, доктор медицинских наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



А. А. Солдатов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Солдатов Александр Алексеевич, доктор медицинских наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



В. П. Бондарев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Бондарев Владимир Петрович, доктор медицинских наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



В. Д. Мосягин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Мосягин Вячеслав Дмитриевич,  доктор медицинских наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



В. А. Меркулов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Меркулов Вадим Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051;
Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991



Список литературы

1. Волкова СА, Боровков НН. Основы клинической гематологии. Учебное пособие. Н. Новгород: НижГМА; 2013.

2. Бломбек М, Антович Й, ред. Нарушения свертывания крови. Практические рекомендации по диагностике и лечению. М.: Медицинская литература; 2014.

3. Зозуля НИ, Свирин ПВ. Диагностика и лечение гемофилии. Национальные клинические рекомендации. М.: Национальное гематологическое общество; 2014.

4. Сараева НО. Гематология. Учебное пособие. Изд. 2-е, перераб. Иркутск: ИГМУ; 2015.

5. Орлова НА, Ковнир СВ, Воробьев ИИ, Габибов АГ, Воробьев АИ. Фактор свертывания крови VIII — от эволюции к терапии. Acta Naturae. 2013;5(2):19–39.

6. Зозуля НИ, Чернов МВ, Тарасова ИС, Румянцев АГ. Нерешенные вопросы оказания медицинской помощи пациентам с ингибиторной формой гемофилии. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019;6(2):48–53. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2019-6-2-48-53

7. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias — from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001;344(23):1773–9. https://doi.org/10.1056/NEJM200106073442307

8. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2001.

9. DeLoughery TG. Hemophilia. In: DeLoughery TG, ed. Hemostasis and thrombosis. 2nd ed. Springer; 2019. P. 23–31. https://doi.org/10.1007/978-3-030-19330-0_4

10. Авдеева ЖИ, Солдатов АА, Бондарев ВП, Мосягин ВД, Меркулов ВА. Лекарственные препараты фактора VIII, актуальные вопросы разработки, клинического исследования и применения (часть 1). БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2021;21(1):39–49. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-1-39-49

11. Hay CRM. The epidemiology of factor VIII inhibitors. Haemophilia. 2006;12(s6):23–9. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2006.01362.x

12. Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia. 2003;9(4):418–35. https://doi.org/10.1046/j.1365-2516.2003.00780.x

13. Agostini D, Rosset C, Botton MR, Kappel DB, Vieira IA, Gorziza RP, et al. Immune system polymorphisms and factor VIII inhibitor formation in Brazilian haemophilia A severe patients. Haemophilia. 2012;18(6):e416–8. https://doi.org/10.1111/hae.12015

14. Lillicrap D, Fijnvandraat K, Santagostino E. Inhibitors — genetic and environmental factors. Haemophilia. 2014;20(Suppl 4):87–93. https://doi.org/10.1111/hae.12412

15. Ghosh K, Shetty S. Immune response to FVIII in hemophilia A: an overview of risk factors. Clin Rev Allergy Immunol. 2009;37(2):58–66. https://doi.org/10.1007/s12016-009-8118-1

16. Goodeve AC, Peake IR. The molecular basis of hemophilia A: genotype-phenotype relationships and inhibitor development. Semin Thromb Hemost. 2003;29(1):023–030. https://doi.org/10.1055/s-2003-37936

17. Oldenburg J, Pavlova A. Genetic risk factors for inhibitors to factors VIII and IX. Haemophilia. 2006;12(s6):15–22. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2006.01361.x

18. Astermark J, Oldenburg J, Carlson J, Pavlova A, Kavakli K, Berntorp E, Lefvert AK. Polymorphisms in the TNFA gene and the risk of inhibitor development in patients with hemophilia A. Blood. 2006;108(12):3739–45. https://doi.org/10.1182/blood-2006-05-024711

19. Astermark J, Oldenburg J, Pavlova A, Berntorp E, Lefvert AK. Polymorphisms in the IL10 but not in the IL1beta and IL4 genes are associated with inhibitor development in patients with hemophilia A. Blood. 2006;107(8):3167–72. https://doi.org/10.1182/blood-2005-09-3918

20. Astermark J, Wang X, Oldenburg J, Berntorp E, Lefvert AK. Polymorphisms in the CTLA-4 gene and inhibitor development in patients with severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 2007;5(2):263–5. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02290.x

21. Astermark J. Basic aspects of inhibitors to factors VIII and IX and the influence of non-genetic risk factors. Haemophilia. 2006;12(s6):8–14. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2006.01360.x

22. Gouw SC, van der Bom JG, Auerswald G, Ettinghausen CE, Tedg å rd U, van den Berg HM. Recombinant versus plasmaderived factor VIII products and the development of inhibitors in previously untreated patients with severe hemophilia A: the CANAL cohort study. Blood. 2007;109(11):4693–7. https://doi.org/10.1182/blood-2006-11-056317

23. Gouw SC, van den Berg HM, le Cessie S, van der Bom JG. Treatment characteristics and the risk of inhibitor development: a multicenter cohort study among previously untreated patients with severe hemophilia A. J Thromb Haemost. 2007;5(7):1383–90. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02595.x

24. Matzinger P. Friendly and dangerous signals: is the tissue in control? Nat Immunol. 2007;8(1):11–3. https://doi.org/10.1038/ni0107-11

25. Kurnik K, Bidlingmaier C, Engl W, Chehadeh H, Reipert B, Auerswald G. New early prophylaxis regimen that avoids immunological danger signals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia. 2010;16(2):256–62. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2009.02122.x

26. Gouw SC, van den Berg HM, Fischer K, Auerswald G, Carcao M, Chalmers E, et al. Intensity of factor VIII treatment and inhibitor development in children with severe hemophilia A: the RODIN study. Blood. 2013;121(20):4046–55. https://doi.org/10.1182/blood-2012-09-457036

27. van Velzen AS, Eckhardt CL, Peters M, Leebeek FWG, Escuriola-Ettingshausen C, Hermans C, et al. Intensity of factor VIII treatment and the development of inhibitors in non-severe hemophilia A patients: results of the INSIGHT case-control study. J Thromb Haemost. 2017;15(7):1422–9. https://doi.org/10.1111/jth.13711

28. Iorio A, Halimeh S, Holzhauer S, Goldenberg N, Marchesini E, Marcucci M, et al. Rate of inhibitor development in previously untreated hemophilia A patients treated with plasma-derived or recombinant factor VIII concentrates: a systematic review. J Thromb Haemost. 2010;8(6):1256–65. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2010.03823.x

29. Lacroix-Desmazes S, Repess é Y, Kaveri SV, Dasgupta S. The role of VWF in the immunogenicity of FVIII. Thromb Res. 2008;122(Suppl 2):S3–6. https://doi.org/10.1016/S0049-3848(08)70002-1

30. Oldenburg J, Lacroix-Desmazes S, Lillicrap D. Alloantibodies to therapeutic factor VIII in hemophilia A: the role of von Willebrand factor in regulating factor VIII immunogenicity. Haematologica. 2015;100(2):149–56. https://doi.org/10.3324/haematol.2014.112821

31. Fulcher CA, de Graaf Mahoney S, Zimmerman TS. FVIII inhibitor IgG subclass and FVIII polypeptide speci fi city determined by immunoblotting. Blood. 1987;69(5):1475–80.

32. Reding MT, Lei S, Lei H, Green D, Gill J, Conti-Fine BM. Distribution of Th1- and Th2-induced anti-factor VIII IgG subclasses in congenital and acquired hemophilia patients. Thromb Haemost. 2002;88(4):568–75.

33. van Helden PMW, van den Berg HM, Gouw SC, Kaijen PHP, Zuurveld MG, Mauser-Bunschoten EP, et al. IgG subclasses of anti-FVIII antibodies during immune tolerance induction in patients with hemophilia A. Br J Haematol. 2008;14(4)2:644–52. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2008.07232.x

34. Prescott R, Nakai H, Saenko EL, Scharrer I, Nilsson IM, Humphries JE, et al. The inhibitor antibody response is more complex in hemophilia A patients than in most nonhemophiliacs with factor VIII autoantibodies. Recombinate and Kogenate Study Groups. Blood. 1997;89(10):3663–71.

35. Fijnvandraat K, Celie PH, Turenhout EA, ten Cate JW, van Mourik JA, Mertens K, et al. A human alloantibody interferes with binding of factor IXa to the factor VIII light chain. Blood. 1998;91(7):2347–52.

36. Fay PJ, Scandella D. Human inhibitor antibodies specific for the FVIII A2 domain disrupt the interaction between the subunit and factor IXa. J Biol Chem. 1999;274(42):29826–30. https://doi.org/10.1074/jbc.274.42.29826

37. Arai M, Scandella D, Hoyer LW. Molecular basis of factor VIII inhibition by human antibodies. Antibodies that bind to the factor VIII light chain prevent the interaction of factor VIII with phospholipid. J Clin Invest. 1989;83(6):1978–84. https://doi.org/10.1172/JCI114107

38. Zhong D, Saenko EL, Shima M, Felch M, Scandella D. Some human inhibitor antibodies interfere with factor VIII binding to factor IX. Blood. 1998;92(1):136–42.

39. Nogami K, Shima M, Nishiya K, Sakurai Y, Tanaka I, Gidding JC, et al. Human factor VIII inhibitor alloantibodies with a C2 epitope inhibit factor Xa-catalyzed factor VIII activation: a new anti-FVIII inhibitory mechanism. Thromb Haemost. 2002;87(3):459–65.

40. Meeks SL, Healey JF, Parker ET, Barrow RT, Lollar P. Non-classical anti-C2 domain antibodies are present in patients with factor VIII inhibitors. Blood. 2008;112(4):1151–3. https://doi.org/10.1182/blood-2008-01-132639

41. Astermark J, Voorberg J, Lenk H, DiMichele D, Shapiro A, Tjönnfjord G, Berntorp E. Impact of inhibitor epitope profile on the neutralizing effect against plasma-derived and recombinant factor VIII concentrates in vitro. Haemophilia. 2003;9(5):567–72. https://doi.org/10.1046/j.1365-2516.2003.00802.x

42. Gharagozlou S, Sharifian RA, Khoshnoodi J, Karimi K, Milani M, Okita DK, et al. Epitope specificity of anti-factor VIII antibodies from inhibitor positive acquired and congenital haemophilia A patients using synthetic peptides spanning A and C domains. Thromb Haemost. 2009;101(5):834–9.

43. Ananyeva NM, Lee TK, Jain N, Shima M, Saenko EL. Inhibitors in hemophilia A: advances in elucidation of inhibitory mechanisms and in inhibitor management with bypassing agents. Semin Thromb Hemost. 2009;35(8):735–51. https://doi.org/10.1055/s-0029-1245106

44. Grif fi ths AE, Wang W, Hagen FK, Fay PJ. Use of af finity-directed liquid chromatography-mass spectrometry to map the epitopes of a factor VIII inhibitor antibody fraction. J Thromb Haemost. 2011;9(8):1534–40. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2011.04397.x

45. DiMichele D. Inhibitor development in haemophilia B: an orphan disease in need of attention. Br J Haematol. 2007;138(3):305–15. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2007.06657.x

46. Lillicrap D, Fijnvandraat K, Santagostino E. Inhibitors — genetic and environmental factors. Haemophilia. 2014;20(s4):87–93. https://doi.org/10.1111/hae.12412

47. DiMichele DM. Immune tolerance in haemophilia: the long journey to the fork in the road. Br J Haematol. 2012;159(2):123–34. https://doi.org/10.1111/bjh.12028

48. Cormier M, Batty P, Tarrant J, Lillicrap D. Advances in knowledge of inhibitor formation in severe haemophilia A. Br J Haematol. 2020;189(1):39–53. https://doi.org/10.1111/bjh.16377

49. Hay CR, DiMichele DM. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood. 2012;119(6):1335–44. https://doi.org/10.1182/blood-2011-08-369132

50. Gelbenegger G, Schoergenhofer C, Knoebl P, Jilma B. Bridging the missing link with Emicizumab: a bispecific antibody for treatment of hemophilia A. Thromb Haemost. 2020;120(10):1357–70. https://doi.org/10.1055/s-0040-1714279


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Авдеева Ж.И., Солдатов А.А., Бондарев В.П., Мосягин В.Д., Меркулов В.А. Лекарственные препараты фактора VIII, актуальные вопросы разработки, клинического исследования и применения (часть 2). БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2021;21(2):97-107. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-2-97-107

For citation:


Avdeeva Zh.I., Soldatov A.A., Bondarev V.P., Mosyagin V.D., Merkulov V.A. Factor VIII products: key aspects of development, clinical research and use (part 2). BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2021;21(2):97-107. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-2-97-107

Просмотров: 211


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2221-996X (Print)
ISSN 2619-1156 (Online)