Preview

БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение

Расширенный поиск

Лекарственные препараты фактора VIII, актуальные вопросы разработки, клинического исследования и применения (часть 1)

https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-1-39-49

Полный текст:

Аннотация

По информации Всемирной федерации гемофилии, в настоящее время в мире насчитывается около 400 тыс. пациентов с заболеванием гемофилией. Тяжелые клинические проявления заболевания, связанные с генетически детерминированным дефицитом активности фактора свертывания крови, требуют проведения постоянной заместительной терапии препаратами свертывания крови. Длительное применение препаратов белковой природы часто приводит к формированию специфических антител, что вызывает снижение или потерю эффективности лекарственного препарата или является причиной выраженных побочных реакций, вплоть до анафилаксии. В связи с этим актуальным является поиск новых оптимальных подходов к способам лечения гемофилии, что требует разработки новых лекарственных препаратов факторов свертывания крови и совершенствования технологии производства ранее зарегистрированных препаратов, а так и использования препаратов «нефакторной» терапии. Цель работы – представление результатов анализа актуальных вопросов, касающихся разработки и особенностей плазменных и рекомбинантных лекарственных препаратов фактора VIII, новых подходов к лечению гемофилии А, в том числе и использования препаратов «нефакторной» терапии. В обзоре представлены обобщенные современные данные об этиологии, клинических проявлениях, осложнениях, связанных с проводимой терапией гемофилии А. Приведены сведения о лекарственных препаратах факторов свертывания крови (плазменных и рекомбинантных), используемых в качестве заместительной терапии при указанной патологии. Отражены сведения о перспективных разработках новых лекарственных препаратов, базирующихся на современных достижениях биотехнологии. Имеющиеся разработки открывают перспективы успешного применения таких препаратов в клинической практике.

Об авторах

Ж. И. Авдеева
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Авдеева Жанна Ильдаровна, доктор медицинских наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



А. А. Солдатов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Солдатов Александр Алексеевич, доктор медицинских наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



В. П. Бондарев
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Бондарев Владимир Петрович, доктор медицинских наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



В. Д. Мосягин
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Мосягин Вячеслав Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051



В. А. Меркулов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Россия

Меркулов Вадим Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Трубецкая ул., д. 8, стр. 2, Москва, 119991



Список литературы

1. Волкова СА, Боровков НН. Основы клинической гематологии. Учебное пособие. Н. Новгород: НижГМА; 2013.

2. Бломбек М, Антович Й, ред. Нарушения свертывания крови. Практические рекомендации по диагностике и лечению. М.: Медицинская литература; 2014.

3. Зозуля НИ, Свирин ПВ. Диагностика и лечение гемофилии. Национальные клинические рекомендации. М.: Национальное гематологическое общество; 2014.

4. Сараева НО. Гематология. Учебное пособие. Изд. 2-е, перераб. Иркутск: ИГМУ; 2015.

5. Орлова НА, Ковнир СВ, Воробьев ИИ, Габибов АГ, Воробьев АИ. Фактор свертывания крови VIII — от эволюции к терапии. Acta Naturae. 2013;5(2):19–39. https://doi.org/10.32607/20758251-2013-5-2-19-39

6. Зозуля НИ, Чернов ВМ, Тарасова ИС, Румянцев АГ. Нерешенные вопросы оказания медицинской помощи пациентам с ингибиторной формой гемофилии в России. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2019;6(2):48–53. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2019-6-2-48-53

7. Mannucci PM, Tuddenham EG. The hemophilias — from royal genes to gene therapy. N Engl J Med. 2001;344(23):1773– 9. https://doi.org/10.1056/nejm200106073442307

8. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Hemostasis and thrombosis: basic principles and clinical practice. 4th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.

9. DeLoughery TG, ed. Hemostasis and thrombosis. 2nd ed. Georgetown, TX: Landes Bioscience; 2019. https://www.springer.com/us/book/9783030193294

10. Авдеева ЖИ, Солдатов АА, Бондарев ВП, Меркулов ВА. Аспекты клинических исследований препаратов для лечения гемофилии. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2020;20(1):30– 41. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2020-20-1-30-41

11. Pipe SW, Montgomery RR, Pratt KP, Lenting PJ, Lillicrap D. Life in the shadow of a dominant partner: the FVIII-VWF association and its clinical implications for hemophilia A. Blood. 2016;128(16):2007–16. https://doi.org/10.1182/ blood-2016-04-713289

12. Lenting PJ, Van Schooten CJ, Denis CV. Clearance mechanisms of von Willebrand factor and factor VIII. J Thromb Haemost. 2007;5(7):1353–60. https://doi.org/10.1111/j.1538-7836.2007.02572.x

13. Dasgupta S, Repessé Y, Bayry J, Navarrete AM, Wootla B, Delignat S, et al. VWF protects FVIII from endocytosis by dendritic cells and subsequent presentation to immune effectors. Blood. 2007;109(2):610–2. https://doi.org/10.1182/blood-2006-05-022756

14. Saenko EL, Ananyeva NM. Receptor-mediated clearance of factor VIII: implications for pharmacokinetic studies in individuals with haemophilia. Haemophilia. 2006;12(Suppl 4):15– 22. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2006.01329.x

15. Mannucci PM. Viral safety of coagulation factor concentrates: memoirs from an insider. J Thromb Haemost. 2018;16(4):630–3. https://doi.org/10.1111/jth.13963

16. Русанов ВМ, Левин И. Лечебные препараты крови. М.: Медпрактика-М; 2004.

17. Зубкова НВ. Обеспечение инфекционной безопасности препаратов из плазмы крови доноров. Гематология и трансфузиология. 2014;59(2):44–9.

18. Velthove KJ, Over J, Abbink K, Janssen MP. Viral safety of human plasma-derived medicinal products: impact of regulation requirements. Transfus Med Rev. 2013;27(3):179–83. https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2013.05.002

19. Hay CR, Palmer BP, Chalmers EA, Hart DP, Liesner R, Rangarajan S, et al. The incidence of factor VIII inhibitors in severe haemophilia A following a major switch from fulllength to B-domain-deleted factor VIII: a prospective cohort comparison. Haemophilia. 2015;21(2):219–26. https://doi.org/10.1111/hae.12563

20. Gringeri A, Tagliaferri A, Tagariello G, Morfini M, Santagostino E, Mannucci P. Efficacy and inhibitor development in previously treated patients with haemophilia A switched to a B domain-deleted recombinant factor VIII. Br J Haematol. 2004;126(3):398–404. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2004.05058.x

21. Franchini M, Mannucci PM. Direct oral anticoagulants and venous thromboembolism. Eur Respir Rev. 2016;25(141):295– 302. https://doi.org/10.1183/16000617.0025-2016

22. Arruda VR, Doshi BS, Samelson-Jones BJ. Novel approaches to hemophilia therapy: successes and challenges. Blood. 2017;130(21):2251–6. https://doi.org/10.1182/blood-2017-08-742312

23. Shima M, Hanabusa H, Taki M, Matsushita T, Sato T, Fukutake K, et al. Factor VIII-mimetic function of humanized bispecific antibody in hemophilia A. N Engl J Med. 2016;374(21):2044–53. https://doi.org/10.1056/nejmoa1511769

24. Sehgal A, Barros S, Ivanciu L, Cooley B, Qin J, Racie T, et al. An RNAi therapeutic targeting antithrombin to rebalance the coagulation system and promote hemostasis in hemophilia. Nat Med. 2015;21(5):492–7. https://doi.org/10.1038/nm.3847

25. Chowdary P, Lethagen S, Friedrich U, Brand B, Hay C, Abdul Karim F, et al. Safety and pharmacokinetics of anti-TFPI antibody (concizumab) in healthy volunteers and patients with hemophilia: a randomized first human dose trial. J Thromb Haemost. 2015;13(5):743–54. https://doi.org/10.1111/jth.12864

26. Fischer K, Pendu R, van Schooten CJ, van Dijk K, Denis CV, van den Berg HM, Lenting PJ. Models for prediction of factor VIII half-life in severe haemophiliacs: distinct approaches for blood group O and non-O patients. PLoS One. 2009;4(8):e6745. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0006745

27. Fijnvandraat K, Peters M, ten Cate JW. Inter-individual variation in half-life of infused recombinant factor VIII is related to pre-infusion von Willebrand factor antigen levels. Br J Haematol. 1995;91(2):474–6. https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.1995.tb05325.x

28. Hacker MR, Geraghty S, Manco-Johnson M. Barriers to compliance with prophylaxis therapy in haemophilia. Haemophilia. 2001;7(4):392–6.

29. De Moerloose P, Urbancik W, Van Den Berg HM, Richards M. A survey of adherence to haemophilia therapy in six European countries: results and recommendations. Haemophilia. 2008;14(5):931–8. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2008.01843.x

30. Journeycake JM, Buchanan GR. Catheter-related deep venous thrombosis and other catheter complications in children with cancer. J Clin Oncol. 2006;24(28):4575–80. https://doi.org/10.1200/jco.2005.05.5343

31. Mahdi AJ, Obaji SG, Collins PW. Role of enhanced halflife factor VIII and IX in the treatment of haemophilia. Br J Haematol. 2015;169(6):768–76. https://doi.org/10.1111/bjh.13360

32. Strohl WR. Fusion proteins for half-life extension of biologics as a strategy to make biobetters. BioDrugs. 2015;29(4):215– 39. https://doi.org/10.1007/s40259-015-0133-6

33. Baldo BA. Chimeric fusion proteins used for therapy: indications, mechanisms, and safety. Drug Saf. 2015;38(5):455– 79. https://doi.org/10.1007/s40264-015-0285-9

34. Ivens IA, Baumann A, McDonald TA, Humphries TJ, Michaels LA, Mathew P. PEGylated therapeutic proteins for haemophilia treatment: a review for haemophilia caregivers. Haemophilia. 2013;19(1):11–20. https://doi.org/10.1111/j.1365-2516.2012.02931.x

35. Konkle BA, Stasyshyn O, Chowdary P, Bevan DH, Mant T, Shima M, et al. Pegylated, full-length, recombinant factor VIII for prophylactic and on-demand treatment of severe hemophilia A. Blood. 2015;126(9):1078–85. https://doi. org/10.1182/blood-2015-03-630897

36. Tiede A, Brand B, Fischer R, Kavakli K, Lentz SR, Matsushita T, et al. Enhancing the pharmacokinetic properties of recombinant factor VIII: first-in-human trial of glycoPEGylated recombinant factor VIII in patients with hemophilia A. J Thromb Haemost. 2013;11(4):670–8. https://doi.org/10.1111/jth.12161

37. Turecek PL, Bossard MJ, Graninger M, Gritsch H, Höllriegl W, Kaliwoda M, et al. BAX 855, a PEGylated rFVIII product with prolonged half-life. Development, functional and structural characterisation. Hamostaseologie. 2012;32(Suppl 1):S29–38.

38. Coyle TE, Reding MT, Lin JC, Michaels LA, Shah A, Powell J. Phase I study of BAY 94-9027, a PEGylated B-domain-deleted recombinant factor VIII with an extended half-life, in subjects with hemophilia A. J Thromb Haemost. 2014;12(4):488–96. https://doi.org/10.1111/jth.12506

39. Mahlangu J, Powell JS, Ragni MV, Chowdary P, Josephson NC, Pabinger I, et al. Phase 3 study of recombinant factor VIII Fc fusion protein in severe hemophilia A. Blood. 2014;123(3):317–25. https://doi.org/10.1182/blood-2013-10-529974

40. Shapiro AD, Ragni MV, Kulkarni R, Oldenberg J, Srivastava A, Quon DV, et al. Recombinant factor VIII Fc fusion protein: extended-interval dosing maintains low bleeding rates and correlates with von Willebrand factor levels. J Thromb Haemost. 2014;12(11):1788–800. https://doi.org/10.1111/jth.12723

41. Peters RT, Toby G, Lu Q, Liu T, Kulman JD, Low SC, et al. Biochemical and functional characterization of a recombinant monomeric factor VIII-Fc fusion protein. J Thromb Haemost. 2013;11(1):132–41. https://doi.org/10.1111/jth.12076

42. Powell JS, Josephson NC, Quon D, Ragni MV, Cheng G, Li E, et al. Safety and prolonged activity of recombinant factor VIII Fc fusion protein in hemophilia A patients. Blood. 2012;119(13):3031–7. https://doi.org/10.1182/blood-2011-09-382846

43. Young G, Mahlangu JN, Kulkarni R, Nolan B, Liesner R, Pasi J, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of recombinant factor VIII Fc fusion protein (rFVIIIFc) in previously-treated children with severe hemophilia A (Kids-A-LONG). Blood. 2014;124(21):1494. https://doi.org/10.1182/blood. V124.21.1494.1494

44. Ezban M, Vad K, Kjalke M. Turoctocog alfa (NovoEight®) — from design to clinical proof of concept. Eur J Haematol. 2014;93(5):369–76. https://doi.org/10.1111/ejh.12366

45. Zollner SB, Raquet E, Müller-Cohrs J, Metzner HJ, Weimer T, Pragst I, et al. Preclinical efficacy and safety of rVIIISingleChain (CSL627), a novel recombinant single-chain factor VIII. Thromb Res. 2013;132(2):280–7. https://doi. org/10.1016/j.thromres.2013.06.017

46. Zollner S, Raquet E, Claar P, Müller-Cohrs J, Metzner HJ, Weimer T, et al. Non-clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of rVIII-SingleChain, a novel recombinant single-chain factor VIII. Thromb Res. 2014;134(1):125–31. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2014.03.028

47. Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z, Muto A, Kojima T, Soeda T, et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nat Med. 2012;18(10):1570–4. https://doi.org/10.1038/nm.2942

48. Lenting PJ, Denis CV, Christophe OD. Emicizumab, a bispecific antibody recognizing coagulation factors IX and X: how does it actually compare to factor VIII? Blood. 2017;130(23):2463–8. https://doi.org/10.1182/blood-2017-08-801662

49. Kitazawa T, Esaki K, Tachibana T, Ishii S, Soeda T, Muto A, et al. Factor VIIIa-mimetic cofactor activity of a bispecific antibody to factors IX/IXa and X/Xa, emicizumab, depends on its ability to bridge the antigens. J Thromb Haemost. 2017;117(7):1348–57. https://doi.org/10.1160/th17-01-0030

50. Kitazawa T, Shima M. Emicizumab, a humanized bispecific antibody to coagulation factors IXa and X with a factor VIIIacofactor activity. Int J Hematol. 2020;111(1):20–30. https://doi.org/10.1007/s12185-018-2545-9

51. Yada K, Nogami K. Novel insights and new developments regarding coagulation revealed by studies of the anti-factor IXa (activated factor IX)/factor X bispecific antibody, emicizumab. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2020;40(5):1148–54. https://doi.org/10.1161/atvbaha.120.312919

52. Muto A, Yoshihashi K, Takeda M, Kitazawa T, Soeda T, Igawa T, et al. Anti-factor IXa/X bispecific antibody (ACE910): hemostatic potency against ongoing bleeds in a hemophilia A model and the possibility of routine supplementation. J Thromb Haemost. 2014;12(2):206–13.

53. Lippi G, Favaloro EJ. Emicizumab (ACE910): clinical background and laboratory assessment of hemophilia A. Adv Clin Chem. 2019;88:151–67. https://doi.org/10.1016/bs.acc.2018.10.003

54. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, Schmitt C, Callaghan MU, Young G, et al. Emicizumab prophylaxis in hemophilia A with inhibitors. N Engl J Med. 2017;377(9):809–18. https://doi.org/10.1056/nejmoa1703068

55. Young G, Liesner R, Chang T, Sidonio R, Oldenburg J, Jiménez-Yuste V, et al. A multicenter, open-label, phase 3 study of emicizumab prophylaxis in children with hemophilia A with inhibitors. Blood. 2019;134(24):2127–38. https://doi.org/10.1182/blood.2019001869

56. Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, et al. Emicizumab prophylaxis in patients who have hemophilia A without inhibitors. N Engl J Med. 2018;379(9):811–22. https://doi.org/10.1056/nejmoa1803550

57. Pipe SW, Shima M, Lehle M, Shapiro A, Chebon S, Fukutake K, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of emicizumab prophylaxis given every 4 weeks in people with haemophilia A (HAVEN 4): a multicentre, open-label, non-randomised phase 3 study. Lancet Haematol. 2019;6(6):e295– 305. https://doi.org/10.1016/s2352-3026(19)30054-7

58. Shima M, Nogami K, Nagami S, Yoshida S, Yoneyama K, Ishiguro A, et al. A multicentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4 weeks in children with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia. 2019;25(6):979– 87. https://doi.org/10.1111/hae.13848

59. Uchida N, Sambe T, Yoneyama K. A first-in-human phase 1 study of ACE910, a novel factor VIII-mimetic bispecific antibody, in healthy subjects. Blood. 2016;127(13):1633–41. https://doi.org/10.1182/blood-2015-06-650226

60. Shima M. Bispecific antibodies and advances in non-gene therapy options in hemophilia. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4(4):446–54. https://doi.org/10.1002/rth2.12337

61. Lenting PJ, Denis CV, Christophe OD. Emicizumab, a bispecific antibody recognizing coagulation factors IX and X: how does it actually compare to factor VIII. Blood. 2017; 130(23):2463–8. https://doi.org/10.1182/blood-2017-08-801662

62. Peterson JA, Maroney SA, Mast AE. Targeting TFPI for hemophilia treatment. Thromb Res. 2016;141(Suppl 2):S28– 30. https://doi.org/10.1016/s0049-3848(16)30359-0

63. Chowdary P. Anti-tissue factor pathway inhibitor (TFPI) therapy: a novel approach to the treatment of haemophilia. Int J Hematol. 2020;111(1):42–50. https://doi.org/10.1007/s12185-018-2548-6

64. Eichler H, Angchaisuksiri P, Kavakli K, Knoebl P, Windyga J, Jiménez-Yuste V, et al. A randomized trial of safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of concizumab in people with hemophilia A. J Thromb Haemost. 2018;16(11):2184– 95. https://doi.org/10.1111/jth.14272

65. Chowdary P. Inhibition of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) as a treatment for haemophilia: rationale with focus on concizumab. Drugs. 2018;78(9):881–90. https://doi.org/10.1007/s40265-018-0922-6

66. Dockal M, Hartmann R, Fries M, Thomassen MC, Heinzmann A, Ehrlich H, et al. Small peptides blocking inhibition of factor Xa and tissue factor-factor VIIa by tissue factor pathway inhibitor (TFPI). J Biol Chem. 2014;289(3):1732–41. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.533836

67. Waters EK, Genga RM, Schwartz MC, Nelson JA, Schaub RG, Olson KA, et al. Aptamer ARC19499 mediates a procoagulant hemostatic effect by inhibiting tissue factor pathway inhibitor. Blood. 2011;117(20):5514–22. https://doi.org/10.1182/blood-2010-10-311936

68. Parunov LA, Soshitova NP, Fadeeva OA, Balandina AN, Kopylov KG, Kumskova MA, et al. Drug-drug interaction of the anti-TFPI aptamer BAX499 and factor VIII: studies of spatial dynamics of fibrin clot formation in hemophilia A. Thromb Res. 2014;133(1):112–9. https://doi.org/10.1016/j.thromres.2013.10.036

69. Rangarajan S, Walsh L, Lester W, Perry D, Madan B, Laffan M, et al. AAV5-factor VIII gene transfer in severe hemophilia A. N Engl J Med. 2017;377(26):2519–30. https://doi.org/10.1056/nejmoa1708483

70. Pasi J, Rangarajan S, Mitchell N, Lester W, Laffan M, Madan B, et al. First-in-human evidence of durable therapeutic efficacy and safety of AAV gene therapy over 3-years with Valoctocogene Roxaparvotec for severe haemophilia A (BMN 270-201 Study). J Thromb Haemost. LB 01.2. 2019.

71. Shima M. Current progress and future direction in the treatment for hemophilia. Int J Hematol. 2020;111:16–9. https:// doi.org/10.1007/s12185-019-02786-9

72. Machin N, Ragni MV. An investigational RNAi therapeutic targeting antithrombin for the treatment of hemophilia A and B. J Blood Med. 2018;9:135–40. https://doi.org/10.2147/jbm.s159297

73. Hu B, Zhong L, Weng Y, Peng L, Huang Y, Zhao Y, et al. Therapeutic siRNA: state of the art. Sig Transduct Target Ther. 2020;5(1):101. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0207-x


Дополнительные файлы

Для цитирования:


Авдеева Ж.И., Солдатов А.А., Бондарев В.П., Мосягин В.Д., Меркулов В.А. Лекарственные препараты фактора VIII, актуальные вопросы разработки, клинического исследования и применения (часть 1). БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2021;21(1):39-49. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-1-39-49

For citation:


Avdeeva Z.I., Soldatov A.A., Bondarev V.P., Mosyagin V.D., Merkulov V.A. Factor VIII products: key aspects of development, clinical research and use (part 1). BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2021;21(1):39-49. (In Russ.) https://doi.org/10.30895/2221-996X-2021-21-1-39-49

Просмотров: 227


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2221-996X (Print)
ISSN 2619-1156 (Online)