Аспекты клинических исследований препаратов для лечения гемофилии

Гемофилия – орфанное заболевание, обусловленное недостаточностью или полным отсутствием соответствующих факторов свертывания крови за счет мутации генов, кодирующих их синтез. Пациентам с гемофилией требуется проведение постоянной заместительной терапии препаратами факторов свертывания крови, полученными с использованием технологии рекомбинантных ДНК или из плазмы крови доноров. При разработке новых препаратов и усовершенствовании технологии производства ранее утвержденных лекарственных препаратов проводятся клинические исследования, требующие включения как ранее леченных, так и ранее нелеченных пациентов различных возрастных групп. Цель работы – аналитический обзор основных требований к проведению клинических исследований лекарственных препаратов фактора свертывания крови IX на основе обновленных документов Европейского агентства по лекарственным средствам. Приведены основные принципы проведения клинических исследований препаратов фактора IX, представляемых для регистрации как «новые» препараты, с учетом рекомендаций, приведенных в отечественных и международных документах, включая обновленный документ Европейского агентства по лекарственным средствам. Отражены вопросы, связанные с безопасностью препаратов, которые обусловлены проявлением «нежелательной» иммуногенности, приводящей к формированию ингибиторов, провоцирующих развитие аллергических реакций или снижение эффективности терапии. Гармонизация требований к проведению клинических исследований при разработке и обновлении отечественных документов на основании анализа опыта применения лекарственных препаратов, используемых для лечения гемофилии, а также новые научные достижения в изучении указанной патологии будут способствовать внедрению в медицинскую практику современных препаратов для успешной терапии гемофилии.

1. Зозуля НИ, Свирин ПВ. Диагностика и лечение гемофилии. Национальные клинические рекомендации. М.: Национальное гематологическое общество; 2014.

2. Волкова СА, Боровков НН. Основы клинической гематологии. Учебное пособие. Н. Новгород: НижГМА; 2013.

3. Бломбек М, Антович Й, ред. Нарушения свертывания крови. Практические рекомендации по диагностике и лечению. М.: Медицинская литература; 2014.

4. Сараева НО. Гематология. Учебное пособие. Изд. 2-е, перераб. Иркутск: ИГМУ; 2015.

5. Colman RW, Hirsh J, Marder VJ, Clowes AW, George JN, eds. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins; 2001.

6. DeLoughery TG, ed. Hemostasis and thrombosis. 2nd ed. Georgetown, TX: Landes Bioscience; 2019. 23–31.

7. Баркаган ЗС, Момот АП. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед; 2008.

8. Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL, Moliaka YK. Genotype analysis identifies the cause of the «royal disease». Science. 2009;326(5954):817. https://doi.org/10.1126/science.1180660

9. Reitsma PH, Bertina RM, Ploos van Amstel JK, Riemens A, Briet E. The putative factor IX gene promoter in hemophilia B Leyden. Blood. 1988;72(3):1074–6.

10. Русанов ВМ, Левин И. Лечебные препараты крови. М.: Медпрактика-М; 2004.

11. Зубкова НВ. Обеспечение инфекционной безопасности препаратов из плазмы крови доноров. Гематология и трансфузиология. 2014;59(2):44–9.

12. Дереза ТЛ, Скрылева ИА, Кутюрова ОГ, Берковский АЛ. Выделение плазменного фактора свертывания крови IX высокой степени очистки. Гематология и трансфузиология. 2014;59(2):25–9.

13. Velthove KJ, Over J, Abbink K, Janssen MP. Viral safety of human plasma-derived medicinal products: impact of regulation requirements. Transfus Med Rev. 2013;27(3):179–83. https://doi.org/10.1016/j.tmrv.2013.05.002

14. DiMichele D. Inhibitor development in haemophilia B: an orphan disease in need of attention. Br J Haematol. 2007;138(3):305–15. https://doi.org/10.1111/j.13652141.2007.06657.x

15. High KA. Factor IX: molecular structure, epitopes, and mutations associated with inhibitor formation. In: Aledort LM, Hoyer LW, Lusher JM, Reisner HM, White GC, eds. Inhibitors to coagulation factors. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 386. Boston, MA: Springer; 1995. P. 79–86. https://doi.org/10.1007/978-14613-0331-2_6

16. Thorland EC, Drost JB, Lusher JM, Warrier I, Shapiro A, Koerper MA, et al. Anaphylactic response to factor IX replacement therapy in haemophilia B patients: complete gene deletions confer the highest risk. Haemophilia. 1999;5(2):101–5. https://doi.org/10.1046/j.1365-2516.1999.t01-1-00303.x

17. Lillicrap D, Fijnvandraat K, Santagostino E. Inhibitors — genetic and environmental factors. Haemophilia. 2014;20(s4):87–93. https://doi.org/10.1111/hae.12412

18. DiMichele DM. Immune tolerance in haemophilia: the long journey to the fork in the road. Br J Haematol. 2012;159(2):123–34. https://doi.org/10.1111/bjh.12028

19. Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EG, Rosales C, Chowdary P, McIntosh J, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med. 2014;371(21):1994–2004. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1407309

20. Peyvandi F, Garagiola I, Young G. The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications. Lancet. 2016;388(10040):187–97. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01123-X

21. Nogami K, Shima M. Pathogenesis and treatment of hemophilia. In: Ishii E, eds. Hematological disorders in children. Singapore: Springer Nature; 2017. P. 189–204. https://doi.org/10.1007/978-981-10-3886-0_9

22. Орлова НА, Ковнир СВ, Воробьев ИИ, Габибов AГ. Фактор свертывания крови IX для терапии гемофилии В. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2012;4(2):62–75.

23. Солдатов АА, Авдеева ЖИ, Мосягин ВД, Олефир ЮВ, Бондарев ВП. Основные направления по разработке и модификации препаратов для лечения гемофилии. Гематология и трансфузиология. 2016;61(4):208–15.