Биоаналоговые (биоподобные) лекарственные препараты рекомбинантного гранулоцитарного-колониестимулирующего фактора. Оценка качества

В статье приведены общие принципы проведения научно обоснованных исследований по оценке качества разработанного препарата рекомбинантного гранулоцитарного-колониестимулирующего фактора (рчГ-КСФ) и доказательства его подобия референтному (ранее зарегистрированному оригинальному препарату). Поскольку качество биотехнологических препаратов определяется процессом производства, при разработке биоаналогового (биоподобного) препарата основное внимание должно быть уделено вопросам процесса производства, начиная от подбора системы экспрессии, состава вспомогательных веществ препарата, методов выделения и очистки рекомбинантного белка. Рекомбинантный белок должен быть охарактеризован по показателям, спектр которых должен быть шире, чем оцениваемые показатели качества оригинального препарата, включенные в спецификацию субстанции или лекарственного препарата. Сравнительные исследования включают характеристику действующего вещества и оценку качества готового лекарственного препарата. Препаратом сравнения при разработке биоаналогового (биоподобного) препарата рчГ-КСФ (филграстим), как правило, является Нейпоген®. В ряде аналитических методик используют стандартный образец ВОЗ - Международный стандарт рчГ-КСФ NIBSC (код 09/136). Сравнительные исследования включают оценку состава; физико-химических свойств; первичной структуры и конформации белка; чистоты; качественного и количественного содержания родственных соединений и посторонних примесей, связанных с процессом; биологической активности. Действующее вещество (рекомбинантный белок), присутствующее в биоаналоговом (биоподобном) препарате, должно иметь высокую степень подобия действующему веществу референтного (оригинального) препарата. При выявлении значительных различий в показателях качества разработанного препарата, которые могут оказать воздействие на показатели его безопасности и (или) эффективности, препарат не может рассматриваться как биоаналоговый (биоподобный). Проведение исследований по оценке качества является первым этапом изучения препарата, результаты которого определяют необходимость проведения, объем и вид дальнейших доклинических и (или) клинических исследований. Положения, изложенные в статье, базируются на опыте оценки качества препаратов филграстима, одобренных СНМР в странах Евросоюза как биоаналоговые (биоподобные) - «biosimilars», «biosimilar medical products».

рекомбинантный гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор, филграстим, биоаналоговые (биоподобные) лекарственные препараты, референтный (оригинальный) препарат, действующее вещество, субстанция, сравнительные исследования, исследования доказательства подобия, оценка качества, оценка стабильности

1. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.

2. Медуницын Н.В. Вакцинология. М.: Триада-Х; 2010.

3. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: Фолиант; 2008.

4. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Мешкова Р.Я. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.

5. The Cytokine Handbook V. 1, 4th Edition, ed. A.W. Thomson, London: Elsevier Science Ltd; 2003.

6. Querol S., Cancelas J.A., Amat L., Capmany G., Garcia J. Effect of glycosylation of recombinant human granulocytic colony-stimulating factor on expansion cultures of umbilical cord blood CD34+ cells. Haematologica 1999; 84: 493-8.

7. Nohynek G.J., Plard J.P., Wells M.Y., Zerial A. Comparison of the potency of glycosylated and nonglycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factors in neutropenic and nonneutropenic CD rats. Cancer Chemother Pharmacol. 1997; 39: 259-66.

8. Kubota N., Orita T., Hattori К, Oh-eda M., Ochi N., Yamazaki T. Structural characterization of natural and recombinant human granulocyte colony-stimulating factors. J Biochem. 1990; 107: 486-92.

9. Nissen С. Glycosylation of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor: implications for stability and potency. Eur J Cancer. 1994; 30A(3): 12-4.

10. Oh-eda M., Hasegawa M., Hattori К., Kuboniwa H., Kojima T., Orita T., et al. O-linked sugar chain of human granulocyte colony-stimulating factor protects it against polymerization and denaturation allowing it to retain its biological activity. J Biol Chem. 1990; 265: 11432-5.

11. Ono M. Physicochemical and biochemical characteristics of glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (lenograstim). Eur J Cancer 1994; 30A(3): 7-11.

12. Wang С., Eufemi M., Turano C., Giartosio A. Influence of the carbohydrate moiety on the stability of glycoproteins. Biochemistry 1996; 35: 7299-307.

13. Arakawa T., Prestrelski S.J., Narhi L.O., Boone T.C., Kenney W.C. Cysteine 17 of recombinant human granulocyte-colony stimulating factor is partially solvent-exposed. J Protein Chem. 1993; 12: 525-31.

14. Lu H.S., Fausset P., Narhi L., Horan T., Shinagawa K., Shimamoto G., Boone T. Chemical modification and site-directed mutagenesis of methionine residues in recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Effect on stability and biological activity. Arch Biochem Biophys. 1999; 362(1): 1-11.

15. Akizuki S., Mizorogi F., Inoue T., Sudo K., Ohnishi A. Pharmacokinetics and adverse events following 5-day repeated administration of lenograstim, a recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, in healthy subjects. Bone Marrow Transplant. 2000; 26: 939-46.

16. Pedrazzoli P., Gibelli N., Pavesi L., Preti P., Piolini M., Bertolini F., et al. Effects of glycosylated andnon-glycosylated G-CSFs, alone and in combination with other cytokines, on the growth of human progenitor cells. Anticancer Res. 1996; 16(4А): 1781-5.

17. Welte К., Gabrilove J., Bronchud M.H., Platzer E., Morstyn G. Filgrastim (r-metHuG-CSF): the first 10 years. Blood. 1996; 88: 1907-29.

18. Welte К., Reiter A., Mempel К., Pfetsch M., Schwab G., Schrappe M., Riehm H. A randomized phase-Ill study of the efficacy of granulocyte colony-stimulating factor in children with high-risk acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996; 87: 3143-50.

19. Gisselbrecht G., Prentice H.G., Bacigalupo A., Biron P., Milpied N., Rubie H., et al. Placebo-controlled phase III trial of lenograstim in bone-marrow transplantation. Lancet. 1994; 343: 696-700.

20. Seymour A.M., de Campos E., Thatcher N., De Greve J., Cunningham D., Howell A., et al. A single-blind, randomised, vehicle-controlled dose-finding study of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (lenograstim) in patients undergoing chemotherapy for solid cancers and lymphoma. Eur J Cancer. 1995; 31A: 2157-63.

21. Höglund M., Smedmyr B., Bengtsson M., Tötterman TH., Cour-Chabernaud V., Yver A., Simonsson B. Mobilization of CD34+ cells by glycosyla ted and nonglycosylated G-CSF in healthy volunteers - a comparative study. Eur J Haematol. 1997; 59: 177-83.

22. Kim I.H., Park S.K., Suh O.K., Oh J.M. Comparison of lenograstim and filgrastim on haematological effects after autologous peripheral blood stem cell transplantation with high-dose chemotherapy. Curr Med Res Opin. 2003; 19(8): 753-9.

23. Watts M.J., Addison I., Long S.G., Hartley S., Warrington S., Boyce M., Linch D.C. Crossover study of the haematological effects and pharmacokinetics of glycosylated and non-glycosylated G-CSF in healthy volunteers. Br J Haematol. 1997; 98(2): 474-9.

24. Young D., Zhan H., Cheng Q., Hou J., Matthews D. Characterization of the receptor binding determinants of granulocyte colony stimulating factor. Protein Sci. 1997; 6(6): 1228-36.

25. Martino M., Console G., Irrera G., Callea I., Condemi A., Dattola A., et al. Harvesting peripheral blood progenitor cells from healthy donors: retrospective comparison of filgrastim and lenograstim. J Clin Apher. 2005; 20(3): 129-36.

26. Teramura M., Kimura A., Iwase S., Yonemura Y., Nakao S., Urabe A., et al. Treatment of severe aplastic anemia with antithymocyte globulin and cyclosporin A with or without G-CSF in adults: a multicenter randomized study in Japan. Blood 2007; 110(6): 1756-61.

27. Cooper K.L., Madan J., Whyte S., Stevenson M.D., Akehurst R.L. Granulocyte colony-stimulating factors for febrile neutropenia prophylaxis following chemotherapy: systematic review and meta-analysis. BMC Cancer. 2011; 11: 404.

28. Aapro M.S., Bohlius J., Cameron D.A., Dal Lago L., Donnelly J.P., Kearney N., et al. 2010 update of EORTC guidelines for the use of granulocyte-colonystimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphoproliferative disorders and solid tumours. Eur J Cancer. 2011; 47: 8-32.

29. Aapro M.S., Cameron D.A., Pettengell R., Bohlius J., Crawford J., Ellis M., et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer. 2006; 42: 2433-53.

30. Clark O.A.C., Lyman G., Castro A.A., et al. Colony stimulating factors for chemotherapy induced febrile neutropenia. [Review]. Cochrane Database of Systematic Reviews. The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons; 2008.

31. Johnston E., Crawford J., Blackwell S., Bjurstrom T., Lockbaum P., Roskos L., et al. Randomized, dose-escalation study of SD/01 compared with daily filgrastim in patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol. 2000; 18(13): 2522-8.

32. Миронов А.Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Ч. 2. М.: Гриф и К; 2012.

33. Миронов А.Н., ред. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. М.: Гриф и К; 2013.

34. Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology, 2013. Replacement of Annex 3 of WHO Technical Report Series, № 814. WHO Expert Committee on biological Standardization.

35. ICH S6 Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived Pharmaceuticals. International Conference on Harmonisation; 1997.

36. ICH guideline S6 (R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals. EMA/CHMP/ICH/731268/1998.

37. ICH Q5D Derivation and Characterization of Cell Substrates Used for Production of Biotechnological/Biological Products. International Conference on Harmonisation; 1997.

38. ICH Q5A Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin. International Conference on Harmonisation; 1997.

39. Европейская Фармакопея 7.0 (07/2010: 2206). Филграстим, раствор концентрированный. 2010; 4037-40.

40. ICH Q5С Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of Biotechnological/Biological Products. International Conference on Harmonisation; 1995.

41. ICH Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products. International Conference on Harmonisation; 2003.

42. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005.

43. Similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues. EMEA/CHMP/BMWP/49348/2005.

44. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: quality issues (revision 1) EMEA/CHMP/BWP/247713/2012. London. 2014.

45. Guideline on similar medicinal products containing recombinant granulocyte-colony stimulating factor. EMEA/CHMP/BMWP/31329/2005.

46. ICH Q2A Validation of Analytical Procedures. International Conference on Harmonisation; 1994.

47. ICH Q2B Validation of Analytical Procedures: Methodology. International Conference on Harmonisation; 1996.

48. Guideline on bioanalytical method validation. EMEA/CHMP/EWP/192217/2009.

49. ICH Q6B Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for Biotechnological/Biological Products. International Conference on Harmonisation; 1999.

50. Guideline on Comparability of Medicinal Products Containing Biotechnology-Derived Proteins as Drug Substance: Non-clinical and Clinical Issues. CPMP/3097/02.

51. ICH topic Q5E, Step 5 Note for Guidance on Biotechnological/Biological Products Subject to changes in their Manufacturing Process. CHMP/ ICH/5721/03. EMA. June 2005.

52. Guideline on Comparability of Biotechnology-Derived Medicinal Products after a Change in the Manufacturing Process. Non-Clinical and Clinical Issues. EMEA/CPMP/BMWP/101695/2006. London. 19 July 2007.