Методические подходы к валидации технологических процессов получения терапевтических рекомбинатных белков на основе концепции «Quality by Design»

Валидация технологических процессов на основе концепции «качество, встроенное при разработке» (Quality by Design, QbD) требует глубокого научного понимания процессов и повышения их устойчивости путем внедрения новых технологий. Цель данной работы заключалась в обосновании методологического подхода на основе концепции QbD к валидации промышленного производства активной фармацевтической субстанции (АФС) дорназы альфа. Для этого было определено технологическое пространство процесса в демасштабированной модели — реакторах объемом 2 л; доказана репрезентативность данной модели по независимым от масштаба реактора параметрам; установлено сходство гидродинамических условий, конструкционных особенностей и режимов работы реакторов лабораторных, опытно-промышленных и промышленного объемов; показана масштабируемость процесса посредством демонстрации многовариантной математической модели РСА (Principal Component Analysis), перекрывающей объемы 2–1000 л, включающей входные, выходные параметры процесса и параметры качества продукта для ряда продуцентов рекомбинантных терапевтических белков, созданных на основе той же клеточной линии CHO и экспрессионной конструкции, что и продуцент дорназы альфа. Обоснована применимость инженерного пространства, которое определяется сочетанием конструкционных особенностей биореакторов и технологических параметров процесса, к различным масштабам путем проведения трех процессов в опытно-промышленном масштабе 100 л и двух процессов в промышленном масштабе 1000 л и построении на основе полученных данных модели РСА.

1. Руководство по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения. Приложение к Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 26 сентября 2017 г. № 19. [Guidance on Validation Production Process of Medicinal Products for Medical Use. Annex to the Recommendation of the Eurasian Economic Commission Board of 26 September, 2017 No 19 (In Russ.)]. Available from: http://docs.cntd.ru/document/456095627

2. ICH Q11 Development and Manufacture of Drug Substances (Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities) Q11; 2012. Available from: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q11/Q11_Step_4.pdf

3. ICH Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management Q12; 2017. Available from: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q12/Q12_DraftGuideline_Step2_2017_1116.pdf

4. ICH Q10 Pharmaceutical Quality System Q10; 2008. Available from: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q10/Step4/Q10_Guideline.pdf

5. ICH Q9 Quality Risk Management Q9; 2005. Available from: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q9/Step4/Q9_Guideline.pdf

6. A-Mab: a Case Stude in Bioprocess Development. CMC Biotech Working Group. Version 2.1. Product Development and Realisation Case Study A-Mab; 2009. Available from: https://cdn.ymaws.com/www.casss.org/resource/resmgr/imported/A-Mab_case_study_Version_2-1.pdf