Терапевтические олигонуклеотидные препараты являются перспективными лекарственными средствами (ЛС) для терапии широкого спектра заболеваний, в том числе тех, которые ранее считались не поддающимися лечению низкомолекулярными препаратами или моноклональными антителами [1–3]. Структурно олигонуклеотиды состоят из ~20 нуклеотидов на цепь, изготавливаются путем химического синтеза. Олигонуклеотиды — это полиморфный класс, который включает антисмысловые одноцепочечные олигонуклеотиды (АСО), малые интерферирующие РНК (миРНК), микроРНК (мкРНК) и аптамеры [4]. Главное преимущество олигонуклеотидов заключается в их способности воздействовать на самые разные терапевтические мишени, к которым относятся более 10000 белков в геноме человека, ранее считавшиеся недоступными для традиционных малых молекул (undruggable)1. Кроме того, простота синтеза новых библиотек комплементарных олигонуклеотидов под конкретный целевой белок значительно облегчает подбор оптимального дизайна таких препаратов2.

Согласно современным представлениям, терапевтические средства на основе РНК рассматриваются как класс препаратов, принципиально отличающихся от традиционных низкомолекулярных соединений и белковых биопрепаратов [5][6] и требуют особого регулирования [7]. Первый нормативный документ, посвященный доклиническим исследованиям (ДКИ) безопасности терапевтических олигонуклеотидов, был разработан PMDA (Pharmaceutical and Medical Devices Agency, Япония)3. В 2024 г. FDA (Food and Drug Administration, США) представило свой проект руководства для фармацевтической промышленности по доклинической оценке терапевтических средств на основе олигонуклеотидов4. Оба эти документа служат промежуточным этапом перед выходом глобального гармонизированного руководства Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation — ICH) ICH S135, разработка которого ведется международными регуляторами [6].

Целью ICH является создание руководства, которое будет учитывать современное состояние и перспективные направления в разработке терапевтических олигонуклеотидов с учетом стремительных научных достижений в данной области. Заявленным требованием к разрабатываемому документу является сочетание принципов высокого научного уровня и подробного технического руководства, охватывающего все популяции пациентов, включая педиатрическую. В руководствах PMDA, FDA отмечено, что ДКИ безопасности олигонуклеотидов не укладываются в рамки стандартных протоколов для малых молекул или классических биотехнологических белков. В концептуальном документе ICH S136 отмечено, что, хотя олигонуклеотиды упоминаются в руководствах ICH S6 (R1) и S5 (R3), а разработчики часто ссылаются на ICH M3(R2) при проведении ДКИ безопасности, эти документы не в полной мере учитывают уникальные свойства данного класса препаратов. На этом основании сделан вывод об отсутствии руководящих принципов ICH, что приводит к принятию индивидуальных решений, потенциально препятствующих эффективному выводу терапевтических олигонуклеотидов на рынок. Таким образом, разработка ЛС на основе олигонуклеотидов ставит уникальные научные и нормативные задачи, которые не в полной мере решены в действующих рекомендациях ICH [6][8].

Правительством Российской Федерации утверждена программа фундаментальных научных исследований на долгосрочный период (2021–2030 гг.)7, в соответствии с которой актуальным является создание в том числе технологий подавления работы поврежденных генов с помощью антисмысловых олигонуклеотидов, включая миРНК. В 2021 г. был зарегистрирован оригинальный отечественный лекарственный препарат, содержащий в качестве действующего вещества синтетическую миРНК siRk-12, которая специфически подавляет репликацию SARS-CoV-28. Два воспроизведенных препарата нусинерсена были зарегистрированы в 20249 и 202510 гг. Российские ученые разрабатывают антисмысловые олигонуклеотиды [9–11], аптамеры [12][13], олигонуклеотиды на основе миРНК [14]. Необходимо отметить, что в Российской Федерации и Евразийском экономическом союзе (ЕАЭС) специальные руководства, посвященные ДКИ безопасности олигонуклеотидов, отсутствуют, что может стать препятствием для успешной регистрации этих инновационных препаратов.

Цель работы — анализ нормативных документов и научно-методических источников, освещающих современные подходы к доклинической разработке терапевтических олигонуклеотидов.

Поиск информации осуществляли на интернет-сайтах российских и зарубежных регуляторных органов, международных организаций PMDA, FDA, EMA (European Medicines Agency), Евразийской экономической комиссии (ЕЭК), ICH, а также в библиографических базах данных eLIBRARY.RU и PubMed. В анализ включали действующие нормативные документы и проекты, руководства, научные публикации, находящиеся в открытом доступе по состоянию на апрель 2026 г. Глубина поиска составила 22 года (2005–2026 гг.).

Механизм действия и структура

В отличие от традиционных лекарственных препаратов, олигонуклеотиды воздействуют на ранее недоступные патогенетические пути и являются перспективными ЛС для лечения генетических, инфекционных и дегенеративных заболеваний [15]. В зависимости от механизма действия, структурных характеристик, стадии разработки и жизненного цикла олигонуклеотидные препараты (ОНП) можно отнести к нескольким категориям (рис. 1). Рисунок 1 на английском языке представлен в Приложении 1 (размещено на сайте журнала11).

В настоящее время терапевтические олигонуклеотиды представляют собой сформировавшийся класс ЛС, обеспечивающих высокоспецифичную фармакологическую активность. В медицинской практике успешно применяются несколько АСО (например, нусинерсен, этеплирсен, инотерсен), миРНК (например, патисиран, гивосиран, люмасиран, инклисиран) и аптамер авацинкаптад пегол.

Фармакологическое действие АСО реализуется преимущественно в ядре, миРНК — в цитоплазме. Аптамеры («химические антитела») не должны проникать внутрь клетки и действуют во внеклеточном пространстве или на поверхности клеточных мембран путем конформационного связывания с белками-мишенями. Поскольку методы терапии на основе олигонуклеотидов стремительно развиваются, на стадии ДКИ и клинических исследований (КИ) находятся новые типы этих молекул, которые реализуют иные механизмы фармакологического эффекта [16]. Так, на разных стадиях ДКИ и КИ находятся олигонуклеотиды на основе микроРНК, piРНК, маРНК и др. (рис. 1).

Доставка олигонуклеотидов к мишени

Для реализации фармакологического эффекта большинству олигонуклеотидов необходимо проникнуть внутрь клеток-мишеней [17].Будучи отрицательно заряженными молекулами, олигонуклеотиды почти не проникают через клеточные мембраны. Также необходимо обеспечить стабильность олигонуклеотида, поскольку он разрушается нуклеазами после введения в организм [18]. Для улучшения стабильности, оптимизации фармакокинетических свойств и проникновения в клетки используют химические модификации молекулы олигонуклеотида и усовершенствованные стратегии доставки [17][19]. Модификация и преобразование молекулы, разработка эффективных, безопасных и адресных систем доставки являются основным направлением исследований и разработок в данной области [18]. Оптимальные системы доставки (рис. 2) должны обладать высокой эффективностью включения препарата (drug loading efficiency), обеспечивать достаточный профиль безопасности, защищать нуклеиновые кислоты от быстрой деградации и обладать высокой селективностью в отношении мишени [20].

Таким образом, олигонуклеотиды, с одной стороны, похожи на биологические препараты (обладают естественными биологическими механизмами действия, которые отличаются высокой специфичностью), с другой — изготавливаются синтетическим путем и обычно включают химические модификации для повышения стабильности, периода полувыведения и/или эффективности [6]. Эти особенности диктуют необходимость применять особые подходы к планированию регуляторных ДКИ данного класса препаратов. По мере расширения сферы применения и усложнения структуры олигонуклеотидов методология их доклинической оценки продолжает эволюционировать. Y. Tessier и соавт. отмечают, что зачастую у разработчиков и регуляторных органов отсутствует ясность по многим вопросам, связанным с разработкой терапевтических олигонуклеотидов [23].

Российская Федерация и ЕАЭС

На территории Российской Федерации регулирование обращения лекарственных препаратов осуществляется в соответствии с российским законодательством, а также законодательством ЕАЭС. Федеральный закон ФЗ-61 «Об обращении лекарственных средств»13 и Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств14 не содержат упоминаний об олигонуклеотидах.

Согласно главе 53 Правил проведения исследований биологических ЛС требования к доклинической оценке безопасности лекарственных препаратов, полученных с использованием биотехнологических методов, могут также применяться к олигонуклеотидам15. Из этого следует, что данный документ рассматривает олигонук­леотиды как биологические препараты и отмечает, что традиционные подходы, используемые для исследования токсичности лекарственных препаратов, могут не в полной мере подходить по причине уникальности и разнообразия структурных и биологических свойств, в частности видоспецифичности, иммуногенности и непредсказуемых плейотропных эффектов. В Фармакопее16 ЕАЭС олигонуклеотиды упоминаются отдельно, а не как биологические и биотехнологические продукты. Руководство по составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству для исследуемых ЛС, применяемых в КИ17, распространяется, среди прочих препаратов, на синтетические олигонуклеотиды. Ни один из вышеупомянутых документов не содержит определения понятия «терапевтический олигонуклеотид».

Необходимо отметить, что олигонуклеотиды формально подпадают под определение генотерапевтических лекарственных препаратов (ГТЛП), которое дано в Федеральном законе № 61-ФЗ и Решении Совета ЕЭК № 78, поскольку содержат нуклеиновую кислоту, последовательность которой напрямую обусловливает регулирование экспрессии генов. Однако, в отличие от ГТЛП, действие которых направлено на необратимую модификацию генома18, терапевтические олигонуклеотиды осуществляют обратимую регуляцию на пост-транскрипционном уровне путем модуляции сплайсинга пре-мРНК (АСО) или деградации зрелой мРНК (миРНК). Кроме того, олигонуклеотиды включают аптамеры, действующие на белковом уровне за счет прямого конформационного взаимодействия с мишенями. Принципиальным отличием олигонуклеотидов от ГТЛП также является способ получения путем химического синтеза и отсутствие в составе вирусных векторов. Таким образом, терапевтические олигонуклеотиды представляют собой самостоятельный класс лекарственных препаратов, который фактически выпадает из регуляторного поля Российской Федерации и ЕАЭС.

Япония

В 2020 г. Агентство по фармацевтике и медицинским изделиям (PMDA) и Министерство здравоохранения, труда и благосостояния Японии (Ministry of Health, Labour and Welfare — MHLW) утвердило руководство по ДКИ безопасности олигонуклеотидов19. Этот документ стал первым в мире специализированным национальным руководством, посвященным токсикологическим исследованиям олигонуклеотидов [24]. Целью руководства было заявлено формирование структурированной системы правил, подходов и стандартов для доклинической оценки безопасности препаратов на основе олигонуклеотидов. Указано на необходимость соблюдения принципа 3Rs (Replacement, Reduction, Refinement) при проведении исследований без негативных последствий для безопасности человека.

При обосновании актуальности разработки документа отмечено, что, хотя в действующем руководстве ICH S6(R1)20 указано, что «принципы, изложенные в данном руководстве, могут применяться и к олигонуклеотидам», при их оценке необходимо исследовать внутриклеточные эффекты и последствия химических модификаций, которые обычно не учитываются для биотехнологических препаратов. Следовательно, при оценке доклинической безопасности олиго­нуклеотидов принципиально важно опираться не только на ICH S6(R1), но и учитывать специфические биологические характеристики препаратов нуклеиновых кислот, а также требования других руководств по низкомолекулярным ЛС химического синтеза. Руководство устанавливает базовые принципы, опирающиеся на актуальные научные достижения. В связи с этим заявители могут использовать иные методы, если эти альтернативные подходы имеют под собой надлежащее научное обоснование, соответствующее современному уровню развития научных знаний.

Областью применения руководства являются действующие вещества, в основном произведенные методами химического синтеза и содержащие линейно связанную РНК/ДНК или искусственно модифицированную нуклеиновую кислоту, которые связываются со специфической нуклеотидной последовательностью (далее этот процесс именуется «гибридизацией») и вызывают биологическую реакцию без синтеза нового белка. К таким действующим веществам относятся антисмысловые олигонуклеотиды, малые интерферирующие РНК (миРНК/siRNA) и микроРНК (мкРНК/miRNA). Описанные в данном руководстве концепции оценки безопасности могут также применяться к аптамерам и декой-­олигонуклеотидам. Программа ДКИ безопасности терапевтических олигонуклеотидов предусматривает оценку органа-мишени, дозозависимости, взаимосвязи с системной экспозицией и обратимости эффектов для характеристики фармакологических и токсикологических свойств ЛС. Важно отметить, что в руководство заранее включены новые типы олигонуклеотидов, которые находятся на ранних стадиях клинической разработки или только начинают выходить на фармацевтический рынок, например олигонуклеотиды-ловушки и аптамеры.

В 2018 г. PMDA опубликовало отраслевое руководство, посвященное оценке качества терапевтических олигонуклеотидов21, которое дает следующее определение: олигонуклеотид — это химически синтезированный полимер нуклеиновых кислот, предназначенный для регулирования экспрессии генов или функций белков.

Отмечено, что олигонуклеотиды не подпадают под действие существующих руководств ICH по качеству, касающихся контроля и спецификаций примесей (руководства ICH Q3A(R2), Q3B(R2), Q6A и M7). Принципы, изложенные в текущих руководствах для химически синтезированных ЛС, могут быть частично применимы к олигонуклеотидам, полученным путем химического синтеза. Но могут оказаться недостаточными или неприменимыми, например, для квалификации примесей или контроля ОНП, для которых формирование высшей (пространственной) структуры критично для проявления фармакологической активности.

США

FDA представило проект Руководства по доклинической оценке терапевтических олигонуклеотидов22 в 2024 г. Цель документа — предоставить рекомендации по подходам к доклинической оценке безопасности терапевтических препаратов на основе олигонуклеотидов для поддержки клинической разработки и вывода этих продуктов на рынок. Регулятор отмечает, что доклиническая оценка безопасности олигонуклеотидов представляет собой уникальную задачу. Несмотря на то что в действующих руководствах по низкомолекулярным ЛС и терапевтическим белкам могут упоминаться олигонуклеотиды, данное руководство содержит подробные рекомендации, специфичные для доклинической оценки именно терапевтических олигонуклеотидов, которые были разработаны на основе накопленного к настоящему времени опыта работы с этой категорией ЛС. Предложенные рекомендации учитывают характеристики олигонуклеотидов, отличающие их от низкомолекулярных препаратов и терапевтических белков. Область применения руководства FDA распространяется на одноцепочечные или двухцепочечные олигонуклеотиды, синтезированные или полученные естественным путем, с нативной или модифицированной основной цепью или нуклеозидными структурами, которые увеличивают или уменьшают экспрессию и/или функцию белков (например, АСО, миРНК, микроРНК, транспортные РНК, олигонуклеотиды-­ловушки, аптамеры). Декларировано, что FDA поддерживает принципы 3Rs в отношении использования животных при проведении ДКИ олигонуклеотидов, когда это возможно.

В июне 2024 г. вступило в силу руководство FDA, посвященное клинико-фармакологическим аспектам разработки олигонуклеотидных лекарственных препаратов23. Рекомендации агентства призваны обеспечить единообразие подходов при разработке терапевтических олигонуклеотидов с учетом их уникальных фармакологических свойств, а также ввиду наличия специфических регуляторных трудностей при разработке данного класса препаратов. В этом руководстве олигонуклеотиды определяются как обширный класс синтетически модифицированных РНК или гибридов РНК/ДНК, разработанных для специфического связывания с целевыми последовательностями РНК с целью изменения экспрессии РНК и/или последующей экспрессии белков. Олигонуклеотиды могут различаться по механизму действия, структуре, химическим модификациям, размеру, последовательности, стратегии доставки, а также по наличию или отсутствию других функциональных групп, таких как малые молекулы, белки или антитела. Руководство акцентирует внимание спонсоров на необходимости при проведении КИ олигонуклеотидов оценивать следующие риски: удлинение QTc-интервала, иммуногенность, нарушение функции печени и почек, а также лекарственные взаимодействия.

В целях ускорения вывода на рынок воспроизведенных олигонуклеотидных препаратов FDA в 2022 г. выпустило проекты руководств (Draft Guidance), посвященных разработке воспроизведенных препаратов нусинерсена24, этеплирсена25, инотерсена26 и патисирана27. Первые три ЛС представляют собой АСО; патисиран — это миРНК. Также FDA опубликовало комплекс руководств, посвященных разработке индивидуализированных антисмысловых олигонуклеотидов для лечения ультраредких заболеваний, в частности для коррекции единичной в мире генетической мутации (подход «N-of-1 trial», single-patient clinical trials). Среди этих документов: проект руководства по ДКИ индивидуальных антисмысловых олигонуклеотидов28, руководства для спонсора по подаче заявки на проведение исследований29.

Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA)

Директива ЕС 2001/83/EC (в актуальной редакции Annex I), которая определяет регуляторные правила разработки высокотехнологичных лекарственных препаратов, напрямую не упоминает олигонуклеотиды. Согласно отчету британского государственного инновационного центра Medicines Discovery Catapult, химически синтезированные нуклеиновые кислоты (например, миРНК, матричные РНК и антисмысловые олигонуклеотиды) не относятся ни к биологическим лекарственным препаратам, ни к традиционным низкомолекулярным соединениям (молекулярная масса которых обычно составляет менее 900 г/моль) и классифицируются регуляторами как химические ЛС30.

EMA долгое время рассматривало олигонук­леотиды в рамках документов по химическим субстанциям. Однако в настоящее время агентство вводит для них точечное регулирование, представив проект руководства по разработке и производству данного класса препаратов31. Общественное обсуждение документа было завершено в конце 2025 г. Руководство освещает вопросы, связанные с конъюгацией, активными субстанциями в форме растворов, разработкой готовых лекарственных форм, созданием воспроизведенных олигонуклеотидных препаратов, а также подходами к персонализированной медицине. Также устраняется пробел в правилах для синтетических олигонуклеотидов, которые ранее не полностью подпадали под требования для малых молекул (ICH Q3A/B) или биотехнологических продуктов.

Международный совет по гармонизации технических требований к лекарственным средствам для медицинского применения (ICH)

В настоящее время не существует руководства ICH, посвященного ДКИ терапевтичес-­ких олигонуклеотидов. Для преодоления регуляторного вакуума в данной области в 2024 г. была создана рабочая группа для разработки руководства по ДКИ безопасности олигонуклеотидов (ICH S13)32. В документе отмечено, что олигонуклеотиды отличаются от биотехнологических лекарственных препаратов (биофармацевтичес­ких препаратов) и малых молекул по ряду характеристик, влияющих на профиль безопасности, включая фармакокинетику, внемишенные (off-target) эффекты и критерии выбора видов лабораторных животных. Указано, что документ ICH M3(R2) не в полной мере учитывает уникальные свойства олигонуклеотидов, а в ICH S6(R1) содержится лишь упоминание этого класса препаратов. Отсутствие конкретных руководящих принципов ICH для ОНП приводит к принятию индивидуальных решений, что потенциально препятствует разработке эффективных стратегий. Сложившаяся ситуация свидетельствует о необходимости согласования стратегий изучения безопасности в рамках специализированного руководства. Решить эту проблему возможно путем создания современного нормативного документа, который охватывает динамичные научные достижения в этой области и одновременно является подробным техническим руководством, актуальным для разработки терапевтических олигонуклеотидов для всех популяций, включая педиатрическую.

В 2017 г. под эгидой Европейской федерации фармацевтической промышленности и ассоциаций (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations — EFPIA) была создана Рабочая группа по доклинической безопасности олигонуклеотидов (Oligonucleotide Nonclinical Safety Working Group — OSWG). В настоящее время эта организация представляет собой ведущий международный консорциум, объединяющий экспертов из фармацевтической индустрии, научных кругов и регулирующих органов. OSWG работает над ускорением безопасной разработки олигонуклеотидов, объединяя экспертов из различных областей для формирования передовых практик, позволяющих уверенно переносить терапевтические подходы из сферы научных исследований в клиническую практику. Сфера деятельности OSWG включает:

OSWG занимается решением специфических проблем безопасности, которые не всегда вписываются в стандартные протоколы для малых молекул или традиционных биопрепаратов [24]. OSWG публикует подробные рекомендации по ключевым аспектам доклинической разработки олигонуклеотидов, так называемые Белые книги (White Papers). Работа ведется по конкретным направлениям, включая фармакокинетику [25],генотоксичность [26], репродуктивную токсичность [27] и др.

Для системной оценки безопасности олигонуклеотидов необходим комплексный анализ рисков, обусловленных их уникальной нуклеотидной последовательностью, особенностями химичес­кой структуры и системой доставки. Основные категории потенциальной токсичности, выявляемые на ранних этапах доклинических исследований, систематизированы в таблице 1 [6][8][24]. Таблица 1 на английском языке представлена в Приложении 1 (размещено на сайте журнала).

Представленная таблица обобщает ключевые риски, характерные для ОНП. Однако данный перечень механизмов и их проявлений не является исчерпывающим и может расширяться по мере накопления новых данных, что требует индивидуального подхода к дизайну ДКИ для каждого конкретного препарата.

Олигонуклеотиды нельзя в полной мере отнести ни к малым синтетическим молекулам, ни к биотехнологическим препаратам (табл. 2).

Олигонуклеотиды представляют собой химически синтезированные соединения и содержат химические модификации. По показателям мишень- и видоспецифичности эти препараты занимают промежуточное положение между малыми молекулами и биологическими препаратами: они разработаны для гибридизации со специфическими нуклеотидными последовательностями, которые могут быть видоспецифичными, но также обладают определенным потенциалом гибридизации с нецелевыми последовательностями (off-target эффекты). Олигонуклеотидные препараты создаются с расчетом на быстрое распределение в целевые типы клеток, где они депонируются и оказывают продолжительное фармакодинамическое действие. Это обусловливает их уникальные кинетические и фармакологические свойства [27].

С точки зрения CMC36 (Chemistry, Manufacturing, and Controls) синтетические олигонуклеотиды находятся на стыке малых молекул и биологических препаратов: олигонуклеотиды полностью или частично исключены из сферы применения ICH Q3A/B, ICH Q6A/B и ICH M7. В отраслевой литературе (аналитические обзоры, финансовая отчетность крупных фармацевтических корпораций) достаточно часто олигонуклеотиды называют «комплексные малые молекулы» (complex small molecules) или «комплексные синтетические лекарственные препараты» (complex synthetic medicines). Так, в статье, опубликованной на сайте британской компании CatSci Ltd, которая специализируется на химической разработке и технологиях синтеза ЛС, дано следующее определение этому понятию: комплексные синтетические лекарственные препараты представляют собой терапевтические агенты химического происхождения, отличительными признаками которых являются сложность пространственной структуры, многостадийный синтез и, зачастую, высокая специфичность механизма действия. Подобные препараты занимают особое положение между традиционными малыми молекулами и крупномолекулярными биологическими лекарственными препаратами (биопрепаратами), сочетая в себе преимущества обоих классов и одновременно нивелируя их характерные недостатки, и именно к комплексным синтетическим лекарственным препаратам отнесены олигонуклеотиды37. Двойственность природы олигонуклеотидов является одной из причин недостаточности существующей нормативной базы, что обусловливает наличие своеобразного регуляторного барьера, препятствующего их выводу на рынок [23].

Консалтинговая компания Zwiers Regulatory Consultancy (входит в состав ProductLife Group) в 2023 г. опубликовала аналитический обзор, подробно описывающий ключевые проблемы регуляторного сопровождения и разработки ОНП. Отмечено, что, хотя за последние годы фарминдустрия и регуляторные органы накопили обширный опыт работы с этим классом ЛС, для их успешной разработки необходимо учитывать существующие вызовы на уровне контроля качества, ДКИ и КИ, нормативно-правового регулирования. Успешный вывод на рынок таких препаратов требует комплексного преодоления этих барьеров38.

Научное сообщество активно участвует в преодолении регуляторного барьера. Определены области, наиболее остро нуждающиеся в регуляторной определенности и гармонизации. В частности, выделены стратегии оценки нецелевой токсичности (off-target токсичность), фармакологической безопасности, общетоксических свойств (токсичности при многократном введении), выбора первой дозы для человека (first-in-human), генотоксичности, репродуктивной токсичности и токсического воздействия на внутриутробное развитие, оценки канцерогенности, а также надлежащего использования суррогатных молекул в процессе разработки [6].

Представляет интерес обзор агентства Charles River, посвященный адаптации ДКИ АСО и миРНК к меняющимся требованиям регуляторных органов39 (табл. 3). Услуги компании Charles River Laboratories (CRL) весьма востребованы и интегрированы в процесс создания новых лекарств в США40.

Терапевтические олигонуклеотиды — это класс инновационных биофармацевтических препаратов, представляющих собой короткие синтетические фрагменты ДНК или РНК, разработанные для высокоспецифичного изменения экспрессии генов или модуляции функций белков-мишеней на молекулярном уровне. В отличие от классических малых молекул, блокирующих активные центры белков, терапевтические олигонуклеотиды работают преимущественно на уровне генетической информации (РНК или ДНК), позволяя «выключать», корректировать или восстанавливать работу дефектных генов. Олигонуклеотидная терапия динамично развивается, разрабатываются новые типы препаратов, которые реализуют не использовавшиеся ранее механизмы фармакологического действия. Простота синтеза новых библиотек комплементарных олигонуклеотидов под конкретный целевой белок значительно облегчает подбор их оптимального дизайна, однако эта простота нивелируется сложностями с разработкой систем доставки к месту реализации целевого эффекта.

Таким образом, с одной стороны, олигонуклеотиды похожи на биологические препараты (обладают естественными высокоспецифичными биологическими механизмами действия), с другой — изготавливаются синтетическим путем и обычно включают химические модификации для повышения стабильности, эффективности и/или долговечности. Этот дуализм не в полной мере укладывается в жесткие рамки существующих регуляторных норм, что порой приводит у спонсоров и органов здравоохранения к отсутствию ясности по многим вопросам, связанным с разработкой терапевтических олигонуклеотидов. Решению этой проблемы должно способствовать создание гармонизированного руководства по доклиническим исследованиям, учитывающего уникальные характеристики олигонуклеотидов, отличающие их от низкомолекулярных препаратов и терапевтических белков. Локальные руководства по доклинической оценке безопасности олигонуклеотидов, предложенные PMDA и FDA, являются промежуточным этапом перед выходом глобального гармонизированного руководства ICH S13, разработка которого ведется международными регуляторами. Поскольку в Российской Федерации и ЕАЭС отсутствуют руководства по доклиническим исследованиям олигонуклеотидов, а в соответствии с Программой фундаментальных научных исследований на период 2021–2030 гг. заявлено создание технологий подавления работы поврежденных генов с помощью олигонуклеотидов, представляется целесообразной разработка рамочного документа, регламентирующего проведение доклинических исследований этого класса препаратов.

Дополнительная информация. На сайте журнала «БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение» размещено Приложение 1.

https://doi.org/10.30895/2221-996X-2026-26-3-262-275-annex

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: Г.Н. Енгалычева — концепция работы, анализ и систематизация данных литературы, написание текста рукописи; Р.Д. Сюбаев — критический пересмотр содержания, переработка, формулировка выводов; А.А. Берчатова систематизация данных регуляторных документов; О.В. Астапова — графическое оформление рукописи; Д.В. Горячев — критический пересмотр текста рукописи и иллюстративного материала; В.А. Меркулов — участие в формулировке выводов, утверждение окончательной версии статьи для публикации.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что не использовали генеративный ИИ при подготовке рукописи.

Supplementary information. Supplementary material 1 is available on the website of Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment.

https://doi.org/10.30895/2221-996X-2026-26-3-262-275-annex

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. G.N. Engalycheva conceptualized, analyzed, and systematized literature data, and drafted the manuscript. R.D. Syubaev critically reviewed the content, revised it, and formulated the conclusions. A.A. Berchatova systematized data from regulatory documents. O.V. Astapova graphically designed the manuscript. D.V. Goryachev critically reviewed the text of the manuscript and illustrative material. V.A. Merkulov participated in formulating the conclusions and approved the final version of the manuscript for publication.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that no generative AI was used during the preparation of this manuscript.

1. https://www.productlifegroup.com/2. Там же.3. Guideline for preclinical safety assessment of oligonucleotide therapeutics. PSEHB/PED Notification No. 0330-1. PMDA; 2020.4. Guideline for preclinical safety assessment of oligonucleotide therapeutics. Guidance for industry (DRAFT). FDA; 2024.5. Final concept paper S13 EWG: Non-clinical safety evaluation of oligonucleotide-based therapeutics. ICH; 2024.6. Там же.7. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 31.12.2020 № 3684-р (ред. от 25.12.2025) «Об утверждении Программы фундаментальных научных исследований в Российской Федерации на долгосрочный период (2021–2030 годы)».8. https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=0a17291e-5ec1-44d0-8d12-ce760dc165ad9. https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register/registered-medicinal-products/64f59ef6fb44f13b9518e6b910. https://pharma.eaeunion.org/pharma/registers/26/ru/register/registered-medicinal-products/698b049830dcf82ad936090611. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2026-26-3-262-275-annex12. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2026-26-3-262-275-annex13. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ (ред. от 29.12.2025) «Об обращении лекарственных средств» (с изм. и доп., вступ. в силу с 1.03.2026).14. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 (ред. от 26.11.2025) «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».15. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 (ред. от 22.01.2025) «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза».16. Решение Коллегии ЕЭК от 11.08.2020 № 100 «О Фармакопее Евразийского экономического союза».17. Рекомендация Коллегии ЕЭК от 27.12.2022 № 49 «О Руководстве по составлению документации по химическому и фармацевтическому качеству для исследуемых лекарственных средств, применяемых в клинических исследованиях».18. Long-term follow-up after administration of human gene therapy products: Guidance for industry. FDA; 2020.19. Guideline for preclinical safety assessment of oligonucleotide therapeutics. No. 0324-1. PMDA; 2020.20. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals S6(R1). EMA; 2011.21. https://www.pmda.go.jp/files/000263163.pdf22. Nonclinical safety assessment of oligonucleotide-based therapeutics: Draft guidance for industry. FDA; 2024.23. https://www.fda.gov/media/180045/download24. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/PSG_209531.pdf25. https://www. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/PSG_206488.pdf26. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/PSG_211172.pdf27. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/psg/PSG_210922.pdf28. Nonclinical testing of individualized antisense oligonucleotide drug products for severely debilitating or life-threatening diseases: Guidance for industry. FDA; 2021.29. IND submissions for individualized antisense oligonucleotide drug products: Administrative and procedural recommendations. Guidance for sponsor-investigators. FDA; 2021.IND submissions for individualized antisense oligonucleotide drug products for severely debilitating or life-threatening diseases: Clinical recommendations. Guidance for sponsor-investigators. FDA; 2021.30. Proposed definition of ‘complex medicine’: identifying technologies requiring innovation and support. Medicines Discovery Catapult; 2018. https://md.catapult.org.uk/wp-content/uploads/2021/04/Proposed-Definition-of-Complex-Medicines.pdf31. Guideline on the development and manufacture of oligonucleotides. EMA/CHMP/CVMP/QWP/262313/2024. EMA; 2024.32. Final concept paper: Nonclinical safety evaluation of oligonucleotide-based therapeutics (S13). ICH; 2024. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_S13EWG_Concept_Paper_2024_1028.pdf33. https://oswg.net/about-us/34. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2026-26-3-262-275-annex35. Там же.36. Concept paper on the establishment of a guideline on the development and manufacture of synthetic oligonucleotides. EMA/CHMP/QWP/735423/2022. EMA; 2022.37. Renny J. Complex synthetic medicines: Unlocking the next frontier in drug development. CatSci. 2025. https://catsci.com/library/defining-complex-synthetic-medicines38. Zwiers regulatory consultancy. Oligonucleotide therapy: Regulatory & development challenge. https://www.productlifegroup.com39. https://www.criver.com/insights/regulatory-strategy-oligonucleotide-therapeutics40. https://www.finam.ru/publications/item/charles-river-maloizvestnaya-pravaya-ruka-farmsektora-20220706-155511/41. https://www.criver.com/insights/regulatory-strategy-oligonucleotide-therapeutics42. Там же.43. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2026-26-3-262-275-annex44. Там же.