Редкие (орфанные) заболевания характеризуются высокой неудовлетворенной медицинской потребностью. Для большинства таких заболеваний варианты лечения ограничены или отсутствуют, при этом значительная доля приходится на детский возраст. Разработка методов лечения орфанных заболеваний у детей является актуальной проблемой в мире и в Российской Федерации; в последнее десятилетие этому направлению уделяется большое внимание на государственном уровне.

Международная классификация болезней (МКБ-11) включает регулярно обновляемый список около 5500 редких заболеваний1. Перечень Минздрава Российской Федерации на 03.04.2026 содержит 297 орфанных заболеваний2. В России к орфанным относят редкие патологии с распространенностью не более 10 случаев на 100 тыс. населения3. Эти состояния часто угрожают жизни или приводят к хронической инвалидизации, что подчеркивает необходимость разработки эффективных методов лечения. Для большинства орфанных заболеваний отсутствуют альтернативные варианты лечения.

Сложность доклинической разработки орфанных препаратов связана прежде всего с поиском терапевтической мишени и разработкой экспериментальной модели на животных, адекватно отражающей патофизиологию заболевания у человека. Как правило, такая модель создается с использованием платформенных технологий и требует дополнительных временных и материальных ресурсов. Такие модели помогают выяснению этиологии и патофизиологии заболеваний и важны для открытия и разработки новых методов лечения [1]. Однако прогностическая способность in vivo моделей в оценке эффективности и выборе доз может быть низкой из-за значительных видовых различий метаболизма у животных и человека [2].

Другим важным аспектом разработки орфанных препаратов является необходимость проведения терапии до появления необратимых патофизиологических изменений в организме, что обусловливает лечение преимущественно в педиатрической популяции. Редкость заболевания и малое количество пациентов ограничивают проведение полноценных крупномасштабных клинических исследований для доказательства эффективности и безопасности лекарственных препаратов (ЛП). Поэтому доклинические данные должны убедительно обосновывать безопасность перехода к клиническим исследованиям и эффективность лечения.

Одним из наиболее перспективных направлений патогенетической терапии таких заболеваний является генная терапия, направленная на манипуляцию экспрессией определенного гена или изменение биологических свойств клеток, предназначенная для однократного введения. Генотерапевтические лекарственные препараты (ГТЛП) согласно Федеральному закону Российской Федерации № 61-ФЗ — «лекарственные препараты, фармацевтическая субстанция которых является рекомбинантной нуклеиновой кислотой или включает в себя рекомбинантную нуклеиновую кислоту, позволяющую осуществлять регулирование, репарацию, замену, добавление или удаление генетической последовательности»4. ГТЛП оптимальны для педиатрических орфанных заболеваний, поскольку наследственные заболевания часто манифестируют в младенчестве или детстве, а длительный терапевтический эффект наиболее значим при раннем начале терапии. Достижение длительного эффекта при однократном введении лекарственного препарата — главное преимущество ГТЛП.

С учетом технологии производства и области применения к разработке ГТЛП применимы регуляторные требования к высокотехнологичным, орфанным и педиатрическим препаратам5. Единые подходы к проведению ДКИ орфанных ГТЛП отсутствуют. Это обусловлено относительно небольшим опытом разработки таких препаратов и их экспертной оценки (активное развитие — в последнее десятилетие), широким спектром ГТЛП и быстрым развитием молекулярно-генетических технологий.

Цель работы — критический анализ мирового опыта доклинической разработки ГТЛП для выявления ключевых проблем ДКИ и оптимизации дизайна исследований педиатрических орфанных ГТЛП для ускорения их перехода в клиническую практику.

Анализ литературных источников проводили в базах PubMed, Embase, Google Scholar, eLIBRARY.RU, cyberleninka.ru, а также сайтах ведущих регуляторных органов6 за период 2020–2026 гг. Поиск проводили с использованием ключевых слов: «генная терапия», «орфанные заболевания», «лекарственные препараты для передовой терапии (ATMP)», «доклинические исследования», «gene therapy», «orphan disease», «advanced therapy medicinal products (ATMP)», «preclinical development».

Согласно Решению Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) № 787 орфанные препараты предназначены для лечения, диагностики или профилактики редких болезней. Генная терапия основана на введении пациенту препаратов, содержащих рекомбинантные нуклеиновые кислоты, генетически модифицированные микроорганизмы или вирусы8. Генная терапия может осуществляться путем доставки функциональной копии гена в клетку, редактирования генома эндонуклеазами или использования онколитических вирусов. Основные требования к проведению ДКИ безопасности педиатрических препаратов представлены в Руководстве по экспертизе лекарственных средств9, а также в обзоре Г.Н. Енгалычевой и Р.Д. Сюбаева [3]. Подходы к доклинической оценке безопасности ГТЛП и риски их применения описаны ранее [4–6].

Стратегия ДКИ для педиатрических орфанных ГТЛП основывается на их фармакологических и физико-химических характеристиках, показаниях, возрасте пациентов, тяжести заболевания (включая скорость прогрессирования), дизайне клинических исследований, доступности альтернативных методов лечения и ожидаемых рисках с учетом накопленных доклинических и клинических данных10. При составлении программы ДКИ рекомендуется применять подход весомости доказательств (weight of evidence, WoE) для обоснования безопасности ЛП и целесообразности проведения или исключения отдельных видов токсикологических исследований11. Анализ всех доступных доклинических данных критически важен для планирования и интерпретации результатов ДКИ, а также для экспертизы безопасности.

Программа ДКИ ГТЛП, в том числе педиатрических, включает исследования специфической активности, фармакокинетики и общетоксического действия, которые рекомендуется объединять. Для ГТЛП исследования фармакокинетики, как правило, заменяют исследованиями биораспределения в тканях. Дополнительно оценивают риск для окружающей среды (экотоксичность), вертикальный перенос генов и инсерционный мутагенез. Токсические эффекты необходимо оценить в отношении самого ГТЛП и продуктов экспрессии. ДКИ способствуют пониманию механизма действия, метаболизма, фармакодинамики и потенциальной эффективности препарата. Данные ДКИ важны для ранних стадий клинической разработки, особенно для выбора начальной дозы, схемы повышения дозы, режима дозирования и способа введения. Доклинические данные помогают в выборе критериев отбора пациентов и определяют процедуры мониторинга безопасности на основе наблюдаемого токсикологического профиля.

Основные требования к проведению ДКИ безопасности ГТЛП изложены в документах Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency, ЕМА), Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (US Food and Drug Administration, FDA), Международного совета по гармонизации (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH) [7]. Однако такие аспекты, как объем и дизайн ДКИ, возможность повторного введения, доказательство безопасности для детей, остаются не полностью регламентированными. В мировой практике эти вопросы обсуждаются при непосредственном взаимодействии разработчика с регуляторными органами в рамках научных консультаций [8].

В нормативных правовых актах Российской Федерации и Евразийского экономического союза конкретные требования к проведению ДКИ ГТЛП отсутствуют. К разработке высокотехнологичных ЛП, в том числе ГТЛП, может применяться подход, основанный на анализе риска для определения объема необходимых сведений и требований к ДКИ [9]. Разработка программы ДКИ направлена на получение сведений, достаточных для оценки соотношения пользы и риска применения препарата у людей. На требования к ДКИ ГТЛП влияют их особенности, связанные с потенциальными in vivo эффектами трансгена, вектора (вирусных, бактериальных или плазмидных последовательностей) и вспомогательных веществ.

В таблице 1 обобщены российские и международные требования к объему и видам ДКИ.

Для всех категорий ЛП, перечисленных в таблице 1, регуляторные органы рекомендуют анализ рисков на основе WoE, гибкость дизайна исследований и проведение ранних консультаций. Для орфанных ГТЛП, сочетающих признаки всех трех групп препаратов, именно WoE становится основополагающим принципом доклинической разработки, что обусловлено механизмом действия, структурой и биологическими свойствами таких препаратов. В таблице 2 приведены основные виды ДКИ для орфанных ГТЛП и биологических лекарственных препаратов (БЛП) заместительной терапии в соответствии с требованиями Решения Совета ЕЭК № 89. В отличие от стандартной терапии БЛП разработка ГТЛП дополнительно включает исследование длительности экспрессии трансгена в целевых тканях, оценку экспрессии терапевтического продукта в нецелевых тканях как часть токсикологических исследований, а также оценку шеддинга и интеграции векторной ДНК в геном млекопитающих как часть специфических исследований безопасности.

Обязательное тестирование животных на наличие предсуществующих антител обеспечивает релевантность результатов оценки эффективности и безопасности ГТЛП. Успешность разработки ГТЛП обусловлена наличием надежной экспериментальной модели и разработкой методов оценки экспрессии трансгена в крови и тканях животных с использованием ортогонального подхода на уровне ДНК, мРНК и белка.

Особенностью разработки орфанных ГТЛП является отсутствие четких патофизиологических маркеров заболевания и сложность выбора терапевтической мишени. Мутации генов при орфанных заболеваниях, как правило, характеризуются широким спектром точечных мутаций, вариабельностью клинических симптомов и их тяжестью [10–13]. Разработка экспериментальной модели, адекватно отражающей патофизиологическую картину заболевания у человека, как правило, требует получения нокаутных линий животных и их валидации по комплексу клинических симптомов заболевания для экстраполяции полученных результатов оценки эффективности на человека. Получение таких линий не всегда возможно [14]. В некоторых случаях модели не пригодны для оценки эффективности, но помогают выяснению этиологии и патофизиологии заболеваний. Прогностическая способность in vivo моделей может быть низкой из-за видовых различий в чувствительности к вектору и проявлений симптомов заболевания при мутациях, а также различий в скорости метаболизма у животных и человека [15][16].

В европейских регуляторных документах для характеристики орфанных ЛП используется термин «медицинская правдоподобность» [17][18]. Медицинская правдоподобность (обоснованность) представляет собой демонстрацию разработчиком «намерения лечить», подтверждающую целесообразность разработки продукта и его предполагаемую клиническую пользу. Для этого необходимо представить данные, полученные на пациентах, или доклинические результаты на модели заболевания, демонстрирующие фармакодинамическую активность ЛП, имеющую отношение к заболеванию [19]. Комитет по орфанным препаратам EMA (Committee for orphan medicinal products) публикует обзоры моделей in vivo с наилучшей прогностической ценностью. Основным фактором успешной разработки являются релевантность модели и дизайна исследования [14][18][20].

Для описания прогностической ценности экспериментальной модели заболевания применим подход, представленный на рисунке 1. Блок-схема отражает процесс принятия решения о медицинской правдоподобности данных, полученных с использованием модели. Первый шаг анализа — валидация экспериментальной модели, учитывающей генетические особенности заболевания и его клинические проявления. Затем рассматривается возможность оценки функционального ответа на терапию или использование суррогатных маркеров. Недостатки прогностической модели и даже неопределенность механизма действия ЛП могут быть частично компенсированы результатами in vitro или пилотными клиническими данными.

Примером успешной доклинической разработки ГТЛП с использованием надежной экспериментальной прогностической модели является разработка зарегистрированного для лечения мышечной миодистрофии Дюшенна (МДД) препарата Элевидис. Фармакологические исследования Элевидиса проводились на двух моделях грызунов: на мышах линии mdx и крысах линии Dmdmdx [21–23]. Эти модели хорошо охарактеризованы по количественно измеряемым функциональным параметрам, соответствующим клиническому прогрессированию заболевания.

Мышечная дистрофия Дюшенна — Х-сцепленное рецессивное нервно-мышечное заболевание, вызванное мутациями в гене дистрофина12. К основным проявлениям МДД относятся мышечная слабость и задержка моторного развития в раннем возрасте; ко второму десятилетию жизни большинство пациентов прикованы к инвалидному креслу [24]. На поздних стадиях наблюдаются сердечные и респираторные осложнения, приводящие к ранней смерти [25]. Молекулярно-генетическая причина МДД — мутация гена, кодирующего белок дистрофин, участвующего в связывании актинового цитоскелета мышечной клетки с внеклеточным матриксом через дистрофин-гликопротеиновый комплекс [26].

МДД хорошо изучена на мышиных моделях [27]. Наиболее распространенная модель на мышах — линия mdx, у которой присутствует преждевременный стоп-кодон в экзоне 23, что приводит к потере полноразмерного дистрофина [28]. У этих мышей фенотип мышечной патологии мягче по сравнению с тяжелой мышечной дисфункцией у человека [29]. Фенотип характеризуется некрозом мышечных волокон и воспалительной инфильтрацией с 3-й недели жизни. После 4‑недельного периода некроза и повышения уровня креатинкиназы патологический процесс замедляется из-за компенсаторной экспрессии утрофина у мышей, что отличается от человека [30]. Мыши линии mdx имеют сокращенную продолжительность жизни и прогрессирующую дистрофическую мышечную патологию.

В качестве суррогатных точек используют биохимические маркеры (креатинин, АЛТ, АСТ). Для модели mdx разработаны протоколы методик оценки основных фармакодинамических параметров13. Основными конечными точками оценки эффективности при ДКИ Элевидиса являлись положительная динамика спонтанной активности животных, повышение уровня микродистрофина в скелетных мышцах и сердце, нормализация функции сердца (в сравнении с нелеченым контролем)14. Использованные модели позволили подтвердить концепцию об эффективности ЛП, выбрать терапевтическую дозу для клинической разработки и полностью соответствовали подходу медицинской правдоподобности.

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к потере двигательных нейронов вследствие снижения уровня белка SMN (survival motor neuron) из-за мутаций в гене SMN1. Белок SMN кодируется генами SMN1 и SMN2. Развитие 5q-ассоциированной СМА обусловлено мутациями в гене SMN1. Ген SMN2 — высокогомологичная копия SMN1, присутствующая у всех пациентов, но не способная предотвратить заболевание. Критической точкой является замена цитозина на тимин в экзоне 7 гена SMN2, создающая сайт связывания для репрессора сплайсинга; вследствие этого основной транскрипт SMN2 не содержит экзона 7 и функционально неполноценен15 [23]. Тяжесть симптомов заболевания ассоциирована с числом копий SMN216.

Для оценки доклинической эффективности ГТЛП Золгенсма для лечения СМА использована модель мышей линии SMNΔ7 (генотип SMN2+/+; SMNΔ7+/+; Smn–/–), соответствующая наиболее тяжелой форме СМА (отсутствие транскрипта гена SMN1 и неполноценный транскрипт гена SMN2). Основной конечной точкой оценки эффективности препарата являлось снижение летальности по сравнению с контролем. Модель подтвердила концепцию эффективности и позволила перейти к клинической разработке, показав воздействие на наиболее тяжелое звено патогенеза в соответствии с подходом медицинской правдоподобности.

Для орфанных заболеваний с неизвестным механизмом развития часто отсутствуют модели животных для оценки эффективности потенциальных ЛП, поэтому в ДКИ используют in vitro модели (иммортализованные клеточные линии, эксплантаты тканей, клеточные культуры из образцов пациентов) и ex vivo модели (например, фибробласты пациентов). При наличии релевантной модели животных крайне важен гибкий подход при оценке ее прогностической способности или медицинской правдоподобности. В качестве конечных точек оценки эффективности следует использовать параметры, отражающие динамику патологического процесса у человека и валидированные для модели с возможностью количественной оценки терапевтического эффекта. В примерах ДКИ зарегистрированных ГТЛП в качестве конечных точек оценки фармакодинамики использовали как основные функциональные, так и дополнительные суррогатные параметры: повышение двигательной активности и мышечной силы, биохимические маркеры крови (мыши mdx); снижение летальности (мыши SMNΔ7).

Неотъемлемой частью фармакодинамических исследований ГТЛП является оценка продолжительности терапевтического эффекта и длительности экспрессии белка-трансгена в тканях-мишенях. Для обоих препаратов ключевой конечной точкой было подтверждение синтеза целевого белка в тканях-мишенях: в скелетных мышцах (Элевидис) или тканях головного и спинного мозга (Золгенсма); максимальная длительность исследований в обоих случаях составляла 6 мес.

Возраст модельных животных является значимым фактором для проявления основных клинических симптомов и экстраполяции полученных данных на человека. Введение препарата Элевидис более возрастным (3–5-месячным) мышам mdx не привело к каким-либо статистически значимым улучшениям в тесте «открытое поле» или дистрофической патологии мышц, несмотря на подтвержденную экспрессию микродистрофина в скелетных мышцах и сердце17. Эти результаты соответствуют клинической картине необратимых изменений при МДД и подтверждают важность раннего начала терапии орфанных генетических заболеваний до развития необратимых изменений. Фармакологические исследования на мышах линии SMNΔ7 проводили при однократном внутривенном введении препарата новорожденным мышам (1–2 дни жизни), что обосновано особенностями модели и высокой летальностью без проведения терапии, что также соответствует клинической картине СМА. Оценку возрастной динамики клинических проявлений заболевания необходимо проводить на этапе валидации модели, включая анализ корреляции между возрастом дебюта заболевания у ребенка и возрастом животного на модели с учетом видовых особенностей.

Исследования биораспределения при оценке эффективности проведены для обоих препаратов на модельных животных. Экспрессию целевого белка в тканях-мишенях оценивали методом ПЦР (количество ДНК вектора и мРНК трансгена), а для препарата Элевидис также методом Вестерн-блот для оценки полноразмерного микродистрофина. Уровень белка SMN человека в мышиных тканях после введения Золгенсма в рамках ДКИ не определялся18.

Оценка безопасности ГТЛП помимо исследований общей токсичности включает ряд специальных исследований. При разработке препаратов Элевидис и Золгенсма проведены долгосрочные исследования токсичности на здоровых грызунах (родительской линии дикого типа, соответствующей патологической модели); длительность исследования соответствовала максимальной длительности оценки экспрессии трансгена в исследованиях фармакодинамики. Особенностью оценки безопасности ГТЛП является оценка динамики экспрессии трансгена в нецелевых тканях и органах. Обнаружение ДНК вектора и уровень экспрессии трансгенного белка в нецелевых тканях (печень, репродуктивная система, почки и др.), а также оценка длительности персистенции вектора в крови дают важную информацию для оценки безопасности препарата и рисков как для пациента, так и экологического риска (экотоксичность) [31]. В рамках исследования экотоксичности оценивают длительность периода выявления вектора в биологических жидкостях животных после введения препарата.

При оценке безопасности препарата Элевидис исследований на приматах не проводились, что было обусловлено видоспецифичностью серотипа вектора19. Однако в дополнительных исследованиях на приматах была проведена оценка возможности многократного введения препарата на фоне иммуносупресивной терапии и влияние иммуносупрессии на биораспределение препарата на 12 и 24 нед. после внутривенного введения. В оценке безопасности препарата Золгенсма также отсутствовали исследования на приматах, за исключением двух краткосрочных не-GLP исследований биораспределения меченого препарата при интратекальном и внутривенном введении. Результаты подтвердили наличие трансгена в мотонейронах спинного мозга животных при внутривенном введении. Исследования на приматах выявили новый потенциальный риск — инфильтрацию мононуклеарных клеток в спинальных ганглиях, сопровождающуюся воспалением и повреждением (дегенерацией) нейронов при интратекальном введении препарата20. Информация о необходимости мониторинга сенсомоторных нейронов у пациентов, получающих препарат, внесена в медицинские документы.

Для препарата Элевидис явлений токсичности в изучаемом диапазоне доз практически не выявлено. Исключение составляли случаи гидроцефалии, которая считается фоновым явлением для мышей линии mdx, выявлявшиеся также в контрольных группах животных без лечения. Для препарата Золгенсма во всех дозовых группах отмечены признаки кардио- и гепатотоксичности, а также летальные дозозависимые тромбозы. В связи с этим уровень NOAEL (no observed adverse effect level) был определен условно как доза, не приводящая к летальному тромбозу.

Исследования репродуктивной и эмбриональной токсичности, а также генотоксичности не проводились ни для одного из двух препаратов. Разработчики сослались на литературные данные о низкой частоте случайной интеграции в геном и отсутствии канцерогенного потенциала для рекомбинантных векторов AAV21. Регуляторные органы сочли это обоснование приемлемым.

Проведенный анализ регуляторных документов и двух примеров разработки педиатрических орфанных ГТЛП (Элевидис, Золгенсма) позволяет выявить ряд закономерностей и нерешенных вопросов.

Для стимулирования разработки новых препаратов для терапии тяжелых наследственных заболеваний регуляторными органами разных стран внедрены специальные процедуры, обеспечивающие раннюю регистрацию орфанных препаратов. Важным аспектом разработки ГТЛП является создание релевантной экспериментальной модели патологии, которая в соответствии с подходом медицинской правдоподобности должна иметь функциональные проявления заболевания, схожие с таковыми у человека. Знание биомаркеров прогрессирования заболевания позволит адекватно оценить эффективность новой терапии на доклиническом этапе и прогнозировать клинический ответ.

Подход, применяемый в разработке орфанных ЛП, включает оценку прогностической ценности экпериментальной модели и интеграцию в анализ WoE всех совокупных данных об эффективности (результаты in vitro, клинические данные, открытые данные о препаратах со сходным механизмом действия или способом получения). Это позволяет получить ясную картину клинической целесообразности разработки — ее медицинской правдоподобности в терминологии европейских регуляторных органов [3][4][7][9]. История разработки двух наиболее изученных препаратов для лечения МДД и СМА показывает, что понимание молекулярно-генетических особенностей заболевания и связи генетических изменений с клиническими проявлениями и их тяжестью необходимо для разработки эффективных методов терапии.

Описанный в статье подход к разработке ГТЛП (индивидуальный дизайн, научные консультации) соответствует мировой практике [1–9][32]. Изложенные положения могут быть использованы разработчиками при планировании программ ДКИ, а также экспертами регуляторных органов для гармонизации подходов к оценке эффективности и безопасности ГТЛП. Дальнейшие исследования должны быть направлены на анализ опыта постмаркетингового наблюдения за зарегистрированными препаратами для уточнения долгосрочных рисков и оптимизации требований к новым продуктам генной терапии.

Описанные примеры моделей заболеваний на животных показали, что даже «несовершенные» модели (mdx) могут быть полезны при разработке орфанных ЛП для педиатрической популяции, что не согласуется с критикой в литературе [20]. Ценность моделей СМА и МДД заключается в отражении ключевого звена патогенеза заболевания.

Феномен кардиотоксичности, наблюдавшейся в ДКИ только у Золгенсма, далее подтвердился в клинике для обоих препаратов. По данным ряда исследователей, сверхэкспрессия трансгена в организме животного может приводить к токсическим проявлениям, включая кардиотоксичность или нарушение экспрессии полноразмерного белка [31][33]. Несмотря на неоднозначную транслируемость этих нежелательных явлений на человека и возможность снижения рисков на фоне иммуносупрессивной терапии, случаи нежелательного воздействия на сердце наблюдались при клиническом применении обоих препаратов. Последующие исследования выявили связь между видом трансгена и порогом чувствительности грызунов к кардиопатологии [34].

При разработке педиатрических орфанных ГТЛП важно учитывать неопределенности и риски, связанные с прогнозом безопасности: горизонтальное и вертикальное распространение генетического материала, иммуногенность, нецелевой мутагенез, долгосрочные побочные эффекты (выявляемые через 6 и более мес. после введения препарата), интеграция вектора в геном, экологические риски (обусловленные шеддингом вектора). Многие из этих эффектов изучаются постфактум. В то же время высокая эффективность на модельных животных и отсутствие альтернативной терапии жизнеугрожающих заболеваний служат весомым основанием для перехода препарата в клиническую фазу разработки.

Настоящий обзор имеет ограничения. Во-первых, анализ ограничен двумя наиболее изученными препаратами, что не позволяет экстраполировать выводы на все классы ГТЛП (например, технологию CRISPR/Cas). Во-вторых, ориентация на педиатрических пациентов ограничивает возможность обобщения полученных выводов для других возрастных групп.

Накопление опыта доклинической и клинической разработки ГТЛП требует постоянного пересмотра регуляторных подходов и использования передовых технологий [35]. Перспективными направлениями разработки ГТЛП являются следующие:

Проведенный анализ показал, что доклиническая разработка педиатрических орфанных ГТЛП базируется на принципе весомости доказательств (WoE) и индивидуальном дизайне исследований, что обусловлено отсутствием унифицированных регуляторных требований.

Систематизированы особенности доклинической разработки педиатрических орфанных ГТЛП, ключевыми из которых являются гибкость дизайна, приоритет функциональных конечных точек и тщательная валидация моделей животных. Важными элементами программ ДКИ являются замена исследований фармакокинетики оценкой биораспределения, анализ экспрессии трансгена в целевых и нецелевых тканях, изучение шеддинга и интеграции вектора.

На примере препаратов Элевидис и Золгенсма показано, что критическим фактором успеха является наличие релевантной модели на животных, валидированной по клинически значимым конечным точкам (функциональное улучшение, снижение летальности), даже при фенотипических ограничениях модели.

Ускорение разработки и регистрации ГТЛП возможно благодаря раннему взаимодействию с регуляторными органами для подтверждения выбранной стратегии и достаточности объема полученных данных, фокуса на валидации прогностических моделей и применения гибкого подхода к объему исследований на основе анализа рисков.

Сформулированные положения могут быть использованы разработчиками при планировании программ ДКИ, а также экспертами регуляторных органов для гармонизации подходов к оценке эффективности и безопасности ГТЛП и ускорения выхода в клиническую практику жизненно важных препаратов. Дальнейшие исследования должны быть направлены на анализ опыта постмаркетингового наблюдения для уточнения долгосрочных рисков и оптимизации требований к новым продуктам генной терапии.

Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.М. Азарова и Н.А. Гаврилова — разработка концепции обзора, написание текста рукописи, формулировка выводов, утверждение окончательной версии статьи для публикации; М.В. Тихомирова — написание текста рукописи, утверждение окончательной версии статьи для публикации.

Использование генеративного искусственного интеллекта. Авторы заявляют, что не использовали генеративный ИИ при подготовке рукописи.

Author contributions. All authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows. A.M. Azarova and N.A. Gavrilova conceptualized the review, drafted the manuscript, formulated the conclusions, and approved the final version of the manuscript for publication. M.V. Tikhomirova drafted the manuscript and approved the final version of the manuscript for publication.

Use of generative artificial intelligence. The authors declare that no generative AI was used during the preparation of this manuscript.

1. https://www.who.int/standards/classifications/frequently-asked-questions/rare-diseases2. https://minzdrav.gov.ru/documents/9863-perechen-redkih-orfannyh-zabolevaniy3. Федеральный закон РФ от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».4. Там же.5. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза». Guideline on clinical trials in small populations. CHMP/EWP/83561/2005. EMA; 2007. Решение Коллегии ЕЭК от 26.11.2019 № 202 «Об утверждении Руководства по доклиническим исследованиям безопасности в целях проведения клинических исследований и регистрации лекарственных препаратов». Guideline on pharmaceutical development of medicines for paediatric use. EMA/CHMP/QWP/805880/2012 Rev. 2. EMA; 2013. Guideline on the quality, non-clinical and clinical aspects of gene therapy medicinal products. EMA/CAT/80183/2014. EMA; 2018. ICH guideline S11 on nonclinical safety testing in support of development of paediatric pharmaceuticals – Step 5. EMA/CHMP/ICH/616110/2018. EMA; 2020.6. https://www.ema.europa.eu/ https://www.fda.gov/ https://www.hma.eu/ https://www.gov.uk/government/organisations/medicines-and-healthcare-products-regulatory-agency7. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения».8. Chemistry, manufacturing, and control information for human gene therapy investigational new drug applications. Guidance for industry. 2008-D-0205. FDA; 2020.9. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том 3. Экспертиза качества и безопасность лекарственных средств. М.: Типография Миттель Пресс; 2025.10. Pediatric drug development: regulatory considerations – complying with the pediatric research equity act and qualifying for pediatric exclusivity under the best pharmaceuticals for children act. FDA-2005-D-0460. FDA; 2023.Human gene therapy for rare diseases. Guidance for industry. FDA-2018-D-2258. CDER, FDA; 2020. Rare diseases: considerations for the development of drugs and biological products; Guidance for industry. FDA-2015-D-2818. FDA, CDER/CBER; 2023.11. ICH S1B(R1) Testing for Carcinogenicity of Pharmaceuticals. EMA/774371/2022. EMA, 2022. ICH S5 (R3) guideline on detection of reproductive and developmental toxicity for human pharmaceuticals – Step 5 – Revision 4. EMA/CHMP/ICH/544278/1998. EMA; 2023.12. Клинические рекомендации «Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна. Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера». Министерство здравоохранения Российской Федерации; 2023.13. https://www.treat-nmd.org/resources-and-support/sop-library/mdx-mouse-dmd/14. Elevidys. Pharmacology/Toxicology Review. FDA; 2023.15. https://compbio.berkeley.edu/people/ed/rust/Dystrophin.html16. Клинические рекомендации. «5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия». Миздрав России; 2024.17. Клинические рекомендации. «5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия». Миздрав России; 2024.18. Summary basis for regulatory action — ZOLGENSMA (BLA 125694). FDA; 2019. Assessment report. Zolgensma. INN: onasemnogene abeparvovec, Procedure No. EMEA/H/C/004750/0000. EMA; 2020.19. Summary basis for regulatory action — Elevidys (BLA STN 125781/0). FDA; 2023. Assessment report. Elevidys. INN: delandistrogene moxeparvovec, Procedure No. EMEA/H/C/005293/0000. EMA; 2025.20. Summary basis for regulatory action — ZOLGENSMA (BLA 125694). FDA; 2019.21. Там же.