Демидова Ольга Александровна, канд. фарм. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Olga A. Demidova, Cand. Sci. (Pharm.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Корнилова Ольга Геннадьевна, д-р фарм. наук
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Olga G. Kornilova, Dr. Sci. (Pharm.)
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
Багирова Валерия Леонидовна, д-р фарм. наук, проф.
Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051
Valeria L. Bagirova, Dr. Sci. (Pharm.), Prof.
8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051
ВВЕДЕНИЕ. Медицинское применение лекарственных препаратов иммуноглобулинов человека (ЛП ИГЧ) обусловлено их высокой эффективностью в терапии аутоиммунных, иммунодефицитных, воспалительных заболеваний и профилактике заболеваний различной этиологии. Гармонизация национальных стандартов качества на ЛП ИГЧ с мировыми стандартами — одно из приоритетных направлений совершенствования принципов лекарственного обеспечения населения Российской Федерации. Действующие стандарты качества на ЛП ИГЧ нуждаются в актуализации из-за существенных различий в оценке показателей качества с ведущими фармакопеями мира.
ЦЕЛЬ. Систематизация и анализ национальных и международных фармакопейных требований к контролю показателей качества ЛП ИГЧ в рамках гармонизации Государственной фармакопеи Российской Федерации с мировыми стандартами качества для разработки проектов фармакопейных статей по иммуноглобулинам человека.
ОБСУЖДЕНИЕ. Проанализированы монографии зарубежных фармакопей на ЛП ИГЧ: 14 монографий в Европейской и Британской фармакопеях, 7 — Индийской фармакопеи, 12 — Китайской фармакопеи. Показана обеспеченность по количеству стандартами качества на ЛП ИГЧ в региональных и ряде национальных фармакопей мира. Установлено, что в Европейской, Британской, Индийской фармакопеях отсутствуют общие монографии на ЛП ИГЧ, тогда как Китайская фармакопея включает 2 общие монографии. Наибольшее количество монографий на специфические ИГЧ представлены в Европейской и Британской фармакопеях. В настоящее время в фармакопее США отсутствуют монографии на ЛП ИГЧ. Учитывая современные тенденции гармонизации национальных фармакопейных требований с региональными, проведен анализ фармакопейных требований к качеству ЛП ИГЧ Государственной фармакопеи Российской Федерации и Европейской фармакопеи, которая признана базовой. В ходе сравнительного анализа российских стандартов качества выявлено различие по наиболее важным показателям качества, таким как активатор прекалликреина, антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В, иммуноглобулин А (для ИГЧ нормального для внутримышечного и подкожного введения), антитела к вирусу гепатита А (для ИГЧ для внутримышечного введения). Показаны различия существующих подходов к оценке качества и, следовательно, необходимость гармонизации российских стандартов качества ЛП ИГЧ с международными требованиями по некоторым показателям качества, а также в части совершенствования подходов к обеспечению их качества и унификации методов контроля. На основе проведенного анализа фармакопейных требований к качеству ЛП ИГЧ подготовлены проекты общей фармакопейной статьи и фармакопейных статей на ЛП ИГЧ нормальных по способу применения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Результаты сравнительного анализа фармакопейных требований указали на необходимость гармонизации российских стандартов качества ЛП ИГЧ с фармакопеями ведущих стран мира, в первую очередь с Европейской фармакопеей. Разработанные проекты фармакопейных статей были гармонизированы с мировыми аналогами и предусматривают использование современных методов оценки показателей качества. Для дальнейшей стандартизации методик определения отдельных показателей качества ЛП ИГЧ требуется разработка фармакопейных стандартных образцов.
INTRODUCTION. Human immunoglobulin preparations (HIP) used in medicine effectively treat autoimmune diseases, inflammatory diseases, and immune deficiencies and prevent diseases of various aetiologies. Harmonising Russian national quality standards (monograph and general pharmacopoeial monographs) for HIP with world quality standards is one of priorities for improving medical supply in Russia. Current quality standards for HIP need to be revised due to significant differences from the leading world pharmacopoeias in what regards quality assessment.
AIM. This study aimed to systematise and analyse national and international compendial quality control requirements for HIP as part of aligning Russian State Pharmacopoeia with the world quality standards, in order to develop HIP monograph drafts.
DISCUSSION. 33 monographs for HIP have been analysed in several pharmacopoeias: 14 monographs in European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) and British Pharmacopoeia (BP), 7 — in Indian Pharmacopoeia (IP), and 12 — in Chinese Pharmacopoeia (ChP). The study has shown the number of quality standards for HIP in certain regional and national pharmacopoeias. Ph. Eur., BP, and IP were found to have no general chapters for HIP, while ChP included 2 general chapters. Ph. Eur. and BP showed the highest number of monographs on specific HIP. Currently, United States Pharmacopoeia (USP) shows no monographs on HIP. Considering a recent trend towards harmonisation of national and regional compendial requirements, the authors have analysed HIP quality requirements from Russian State Pharmacopoeia and Ph. Eur., recognised as the basic pharmacopoeia. A comparative analysis of Russian quality standards has shown differences in very important quality parameters, e.g. prekallikrein activator, antibodies to hepatitis B surface antigen, immunoglobulin А (normal HIP for intramuscular and subcutaneous administration), and antibodies to hepatitis А virus (HIP for intramuscular administration). The study also showed the difference in the existing quality assessment approach, and the resulting need to align Russian and international quality requirements for HIP, improve quality assurance, and unify control methods. The completed analysis of compendial quality requirements for HIP was used to prepare the drafts of the general chapter monographs on normal HIP as per administration.
CONCLUSIONS. Comparative analysis of compendial requirements shows the need to harmonise Russian quality standards for HIP with the leading world pharmacopoeias, primarily Eur. Pharm. The developed drafts of the monographs have been aligned with their counterparts around the world and include up-to-date methods of quality assessment. Further HIP standardisation requires new compendial references.
Лекарственные препараты (ЛП) иммуноглобулинов человека (ИГЧ) применяют для иммунопрофилактики и/или в качестве заместительной терапии для лечения пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями, обеспечивая пассивный иммунитет, пациентов с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями, а также для профилактики заболеваний различной этиологии [1–4].
Согласно Федеральному закону № 61-ФЗ1 иммуноглобулины человека относятся к биологическим ЛП, действующее вещество которых выделено из биологического источника и для определения качества которых необходима комбинация биологических и физико-химических методов. В решении Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) № 892 приводится определение биологических ЛП как ЛП, действующее вещество которых произведено или выделено из биологического источника и для характеристики свойств и контроля качества которых необходимо сочетание биологических и физико-химических методов анализа с оценкой производственного процесса и методов его контроля. Иммуноглобулины человека как ЛП в зависимости от специфичности антител подразделяют на нормальные, специфические [
В настоящее время в Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС)5 включено более 50 наименований ЛП ИГЧ российского и зарубежного производств, которые выпускают в виде следующих лекарственных форм (ЛФ): растворы для инфузий, для внутривенного [
Данные ЛП включены в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения»6. Стратегией развития фармацевтической промышленности, известной как «Фарма-2030»7, предусмотрена оптимизация системы обращения лекарственных средств (ЛС), гарантирующая их качество, эффективность и безопасность, а также конкурентоспособность на внутреннем и мировых рынках. В документе отмечается, что одним из приоритетов является обеспечение лекарственной независимости Российской Федерации. Согласно Резолюции от 12.02.2016 № АД-П12-718 об обеспечении выполнения поручений Президента России о дополнительных мерах по развитию фармацевтической промышленности от 07.02.2016 № Пр-226 отечественные ЛП ИГЧ являются приоритетными в предложениях по увеличению объемов их производства по полному технологическому циклу. Кроме импортозамещения ЛП ИГЧ, в Стратегии «Фарма-2030»8, положениях постановления Правительства Российской Федерации9 и Приказе Минздрава России10 отмечается, что курс на обеспечение независимости фармацевтического рынка Российской Федерации в условиях введения в отношении Российской Федерации ограничительных мер экономического характера диктует необходимость разработки как фармакопейных стандартных образцов (ФСО) для проведения контроля качества ЛС, являющихся полноценной заменой международным, так и соответствующих требований к качеству ЛП.
Учитывая возрастающую роль биологических ЛП в терапевтической практике и то, что степень гармонизации нормативной базы и требований к их качеству в настоящее время недостаточна, данное направление стандартизации представляется перспективным для развития ГФ РФ и может быть выделено в качестве одного из приоритетных направлений стандартизации [
В соответствии со статьей 5 Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС) от 23.12.2014 Коллегия ЕЭК утвердила Концепцию гармонизации фармакопей государств — членов ЕАЭС11.
В соответствии с концепцией12 гармонизация государственных фармакопей государств-членов проводится с учетом международного опыта и национальных фармакопейных требований. При этом в качестве базовой (основная фармакопея первого уровня) признана Европейская фармакопея ввиду полной гармонизации с ней фармакопей трех государств-членов13.
Цель работы — систематизация и анализ национальных и международных фармакопейных требований к контролю показателей качества ЛП ИГЧ в рамках гармонизации Государственной фармакопеи Российской Федерации с мировыми стандартами качества для разработки проектов фармакопейных статей по иммуноглобулинам человека.
Поиск информации осуществлялся по следующим источникам: базы данных eLIBRARY.RU и PubMed, ГФ РФ XIII и XIV изданий, монографии ведущих зарубежных фармакопей (Европейская фармакопея, Британская фармакопея, фармакопея США, Индийская фармакопея, Китайская фармакопея).
Требования к показателям качества ЛП ИГЧ и методики их испытаний изложены в зарубежных фармакопеях в виде монографий. В Европейской фармакопее (Ph. Eur.), Британской фармакопее (BP), Индийской фармакопее (IP) общая монография на ЛП ИГЧ отсутствует. Фармакопейные требования описаны в индивидуальных монографиях в зависимости от способа применения.
Европейская фармакопея
Согласно Ph. Eur. ЛП ИГЧ нормальных в зависимости от способа применения представлены в 3 монографиях14, в которых указаны все фармакопейные требования к качеству иммуноглобулинов нормальных. Все специфические иммуноглобулины должны соответствовать требованиям качества иммуноглобулинов нормальных с учетом их пути введения в организм, а также требованиям к их активности, особенностям производства, указанным в частных монографиях. На специфические иммуноглобулины человека в Ph. Eur. включено 11 частных монографий, в том числе «Иммуноглобулин человека антирезус Rh0(D)»15, «Иммуноглобулин человека антирезус Rh0(D) для внутривенного введения»16, «Иммуноглобулин человека против гепатита A»17 и др.18
Индийская фармакопея
В IP включены 2 монографии на ИГЧ в зависимости от способа применения («Иммуноглобулин человека нормальный»19 распространяется на ЛП ИГЧ нормальных для внутримышечного и подкожного введения и «Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения»20), а также 5 частных монографий на специфические иммуноглобулины21.
Монографии на ИГЧ в Ph. Eur. и IP не гармонизированы, и между ними существует ряд отличий. Так, в соответствии с IP раздел «Идентификация» содержит описание двух методов: иммунодиффузия в геле и иммуноэлектрофорез в геле. Подлинность (видоспецифичность) подтверждается наличием белков только сыворотки крови человека методом иммунодиффузии в геле и наличием основного компонента IgG методом иммуноэлектрофореза. В соответствии с Ph. Eur. подлинность подтверждают наличием основного компонента, соответствующего IgG сыворотки крови человека, с помощью подходящего метода иммуноэлектрофореза.
Британская фармакопея
Согласно BP оценку качества ЛП ИГЧ нормальных в соответствующей ЛФ проводят на основе трех монографий, а именно «Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения»22, «Иммуноглобулин человека нормальный для внутримышечного введения»23 и «Иммуноглобулин человека нормальный для подкожного введения»24, которые гармонизированы с монографиями Ph. Eur. На ЛП ИГЧ в BP представлено 11 монографий25.
Китайская фармакопея
В Китайскую фармакопею включены общие монографии «Иммуноглобулин человека»26 и «Иммуноглобулин человека, лиофилизированный»27, которые распространяются на ЛП ИГЧ в ЛФ раствор и лиофилизат соответственно. По способу применения представлены 2 монографии на иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения, одна из которых распространяется на ЛП ИГЧ в ЛФ раствор, другая — на ЛП в ЛФ лиофилизат28. На специфические ИГЧ включено 8 частных монографий29.
Фармакопея США
В настоящее время в Фармакопее США (USP)30 отсутствуют монографии на ЛП ИГЧ. В период с 2013 по 2021 г. в USP были включены следующие монографии: «Иммуноглобулин против гепатита B», «Иммуноглобулин против ветряной оспы и опоясывающего лишая», «Иммуноглобулин коклюшный» и «Иммуноглобулин».
Обеспеченность стандартами качества по количеству на ЛП ИГЧ в зарубежных странах приведена в таблице 1.
Таблица 1. Стандарты качества на лекарственные препараты иммуноглобулинов в региональных национальных фармакопеях
Table 1. Quality standards for immunoglobulin medicinal products in regional and national pharmacopoeias
Таблица составлена авторами / The table is prepared by the authors
| Наименование образцов стандартов Name of standard samples | Европейская фармакопея European Pharmacopoeia | Британская фармакопея British Pharmacopoeia | Индийская фармакопея Indian Pharmacopoeia | Китайская фармакопея China Pharmacopoeia |
| Иммуноглобулины человека Human immunoglobulins | Нет No | Нет No | Нет No | 2 |
| Иммуноглобулины человека нормальные Human normal immunoglobulins | 3 | 3 | 2 | 2 |
| Имммуноглобулины человека специфические Human specific immunoglobulins | 11 | 11 | 5 | 8 |
Требования к показателям качества на ЛП ИГЧ и методики их испытаний изложены в ГФ РФ в виде ОФС и ФС. В нашей стране первыми стандартами качества на ЛП ИГЧ были ФС 42-79ВС-8731 и ФС 42-232ВС-8832.
В свое время это был существенный шаг вперед в деле формирования стандартов качества для препаратов ИГЧ российского производства с учетом особенностей этой группы ЛС. В 1995 г. были утверждены ФС 42-3198-9533 и ФС 42-3159-9534 взамен указанным выше. Более того, спецификация на ИГЧ в Российской Федерации была отражена в отраслевом стандарте ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения», утвержденном приказом Минздрава России35. В указанном документе в Приложении № 2 приводится перечень разделов ФС и ФС на ЛС конкретных предприятий — производителей ЛС на ЛП ИГЧ. Документ был более приближен к международным стандартам, но не предусматривал контроля ЛП ИГЧ по содержанию анти-А и анти-B гемагглютининов и активатора прекалликреина.
В рамках ГФ РФ ОФС и ФС на ЛП ИГЧ впервые были утверждены приказом Минздрава России36 как ОФС.1.8.1.0003.1537 (вводится впервые), ФС.3.3.2.0008.1538 и ФС3.3.2.0007.1539. Эти фармакопейные статьи (ОФС и ФС) были включены в ГФ РФ XIII издания. Первостепенное внимание было уделено совершенствованию контроля качества ЛП ИГЧ, что нашло свое дальнейшее развитие в последующих изданиях фармакопеи.
В настоящее время действующими являются: ОФС.1.8.1.0003.1540, ФС.3.3.2.0008.1541 и ФС.3.3.2.0007.1542 и 6 ФС на ЛП ИГЧ специфические43. Несмотря на то, что эти стандарты качества включают более совершенные подходы к оценке качества ЛП ИГЧ, российские фармакопейные требования отличаются от принятых в международной практике.
Очевидно, что для обеспечения качества, эффективности и безопасности ЛС необходимо следовать единым стандартам. Следовательно, существует необходимость анализа ведущих зарубежных фармакопей, в первую очередь Ph. Eur., с целью гармонизации с ГФ РФ подходов к подтверждению качества ЛП ИГЧ.
Учитывая современные тенденции гармонизации национальных фармакопейных требований с региональными, проведен анализ фармакопейных требований к показателям качества ЛП ИГЧ Российской (ГФ РФ XIV) и Европейской фармакопей (табл. S1, опубликована на сайте журнала44). Проведенный анализ российских стандартов качества выявил несоответствие по очень важным показателям качества и, следовательно, необходимость гармонизации российских стандартов качества ЛП ИГЧ с международными требованиями по некоторым из них, а также в части совершенствования подходов к обеспечению их качества и унификации методов контроля. Показано, что ГФ РФ не регламентирует для ЛП ИГЧ такие показатели качества, как активатор прекалликреина, антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В, иммуноглобулин А (для иммуноглобулина человека нормального для внутримышечного и подкожного введения), антитела к вирусу гепатита А (для иммуноглобулина человека нормального для внутримышечного введения). Методики определения показателей «Белок», «Электрофоретическая однородность», «Молекулярные параметры» нуждаются в оптимизации и стандартизации.
Методология создания проектов ОФС и ФС
На основе проведенного анализа фармакопейных требований к качеству ЛП ИГЧ подготовлены проекты ОФС «Иммуноглобулины человека» и 3 ФС на ЛП ИГЧ нормальных по способу применения. В проектах ФС на ЛП ИГЧ нормальных по способу применения отмечается, что ЛП должен отвечать требованиям, которые приведены в ОФС «Иммуноглобулины человека» (если применимо), а также требованиям, указанным в самой ФС (показатели качества с указанием нормативных требований). При подготовке проекта ОФС «Иммуноглобулины человека», который содержит общую информацию, нами была выбрана стратегия по трем направлениям. В проект включены требования, применимые ко всем ЛП ИГЧ нормальных; требования к ЛП ИГЧ нормальных в зависимости от способа введения и лекарственной формы, а также включено описание методов испытаний по показателям «Белок», «Электрофоретическая однородность», «Молекулярные параметры».
Структура фармакопейных стандартов
Структура ОФС «Иммуноглобулины человека» состоит из следующих разделов: «Определение», «Производство» (особенности технологии), «Лекарственный препарат» (свойства, идентификация, испытания, количественное определение), далее следуют разделы «Хранение» и «Маркировка».
В отличие от действующей ОФС «Иммуноглобулины человека» в раздел «Производство» проекта ОФС внесено уточнение, что для получения препаратов ИГЧ «производство должно быть валидировано с целью подтверждения стабильности произведенных серий, сопоставимых с сериями, имеющими доказанную клиническую эффективность и безопасность. Стабильность ЛП ИГЧ должна быть подтверждена соответствующими испытаниями, проведенными при фармацевтической разработке».
В разработанных проектах ФС на ИГЧ нормальный для внутривенного и подкожного введения предусмотрено, что методы выделения фракции IgG должны обеспечивать получение ЛП, который будет безопасен в отношении передачи гемотрансмиссивных инфекций и не будет проявлять тромбогенной (прокоагулянтной) активности.
Общие требования на ЛП ИГЧ нормальных приведены для следующих показателей: «Видимые механические включения» и «Идентификация». Следует отметить, что предусмотрено проведение испытаний по показателям вирусной безопасности при соответствующем обосновании на этапах производства на готовом нерасфасованном продукте (при подтверждении, что последующий производственный процесс не влияет на качество ЛП по этим показателям), а в разделе «Испытания» эти показатели не предусмотрены.
В проекте были структурированы требования к показателям качества ЛП ИГЧ нормальных, выделив показатели по способу применения. Так, например, ЛП ИГЧ нормального для внутривенного введения должны подвергаться обязательному контролю качества по показателям «Антикомплементарная активность», «Активатор прекалликреина» и «Осмоляльность».
ЛП ИГЧ нормального для внутривенного и подкожного введения должны отвечать требованиям по показателю «Анти-А и анти-В гемагглютинины», а препараты для внутривенного и подкожного введения (кроме иммуноглобулина человека антирезус Rh0(D)) — по показателю «Анти-D антитела».
В подготовленном проекте ОФС «Иммуноглобулины человека» в соответствующих случаях показатели качества приведены с уточнением, для каких ЛФ применим тот или иной показатель. Например, ЛП в жидкой ЛФ должны контролироваться по показателю «Извлекаемый объем»; препараты в ЛФ лиофилизаты — по показателю «Вода» или «Потеря в массе при высушивании»; ЛП ИГЧ для парентерального применения — по показателям «Стерильность», «Пирогенность» или «Бактериальные эндотоксины» и «Иммуноглобулин А».
Раздел «Описание» предусмотрен для всех фармакопейных статей на ЛП ИГЧ и содержит нормативные требования в зависимости от ЛФ (раствор или лиофилизат).
Подлинность ЛП — один из основных показателей их качества. В действующих ОФС и ФС ГФ РФ на иммуноглобулины человека подлинность (видоспецифичность) подтверждается наличием белков только сыворотки крови человека методом иммунодиффузии в геле и наличием основного компонента IgG методом иммуноэлектрофореза. Однако используемый ранее подход к подтверждению подлинности основывался на установлении видоспецифичности. В то же время начиная с 2019 г. подлинность плазмы человека для фракционирования, используемую для производства ЛП ИГЧ в соответствии с действующей ФС.3.3.2.0001.1945, подтверждают наличием прослеживаемости доноров (документально). По этой причине в подготовленном проекте ОФС «Иммуноглобулины человека» в разделе «Идентификация» предусмотрен метод имунноэлектрофореза, с помощью которого подлинность подтверждают наличием основного компонента, соответствующего IgG сыворотки крови человека.
Спектр показателей качества
В разделе «Испытания» в зарубежных фармакопеях и в ГФ РФ приводятся показатели качества, а также ссылки на ОФС, в которых подробно изложены методы испытаний. К показателям качества, для оценки которых предусмотрены фармакопейные методики, относятся: «Белок», «Электрофоретическая однородность» и «Молекулярные параметры». Проблемный аспект гармонизации методологических подходов к оценке этих показателей заключается в различиях методик, приведенных в ГФ РФ и Ph. Eur., и подходов к их метрологическому обеспечению. Методологические подходы к стандартизации ЛП ИГЧ по вышеуказанным показателям должны быть направлены на стандартизацию методик и разработку доступных национальных стандартных образцов [
В соответствии с действующей ОФС «Иммуноглобулины человека» ГФ РФ определение показателя «Белок» предусмотрено только колориметрическим методом с биуретовым реактивом. Методика предполагает использование стандартного образца, аттестованная характеристика которого представлена в виде номинальной величины, позволяющей проводить расчет количественного содержания белка в испытуемом образце относительно стандартного [
Согласно Ph. Eur. электрофоретическую однородность определяют методом зонального электрофореза, где в качестве носителя могут быть использованы подходящие пленки из ацетата целлюлозы или агарозного геля. Если в качестве носителя используют ацетат целлюлозу, испытание может быть проведено методикой, описанной в монографиях. Если используют агарозные гели, являющиеся частью автоматизированной системы, то следуют инструкциям производителя. В отличие от Ph. Eur. в ГФ РФ в качестве носителя применяют пленки из ацетата целлюлозы. В качестве контрольного раствора предусмотрено использование реагента нормальной сыворотки крови человека. При этом требование к окончанию процесса электрофореза другое и заключатся в идентификации полосы альбумина на расстоянии не менее 30 мм от линии старта. Кроме того, в Ph. Eur. в качестве раствора сравнения предусмотрено использование ФСО иммуноглобулина человека для электрофореза (Human immunoglobulin for electrophoresis, biological reference preparation (BRP) H1000000, EDQM). Различия в методике могут быть также связаны с конкретной моделью используемого оборудования. Методика определения однородности ЛП ИГЧ в подготовленном проекте ОФС «Иммуноглобулины человека» гармонизирована с Ph. Eur.
Следует отметить, что требования к содержанию примесных белков приводятся в проектах ФС на иммуноглобулины человека (для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения), где дана ссылка на ОФС «Иммуноглобулины человека».
Показатель «Молекулярные параметры» в препаратах ИГЧ для парентерального применения контролируется при оценке молекулярно-массового распределения белков. В Ph. Eur. этот показатель контролируют методом эксклюзионной хроматографии. В разделе «Молекулярные параметры» описано приготовление испытуемого раствора, раствора сравнения, подвижной фазы, приведены условия хроматографического разделения. В качестве раствора сравнения предусмотрено использование ФСО иммуноглобулина человека (молекулярные параметры). В рамках гармонизации с Ph. Eur. в подготовленном проекте ОФС «Иммуноглобулины человека» контроль показателя «Молекулярные параметры» предусмотрен методом эксклюзионной хроматографии, заменившей метод высокоэффективной жидкостной хроматографии в действующей ОФС.
С целью гармонизации с мировыми стандартами качества необходима разработка и аттестация ФСО для определения молекулярных параметров иммуноглобулинов. Нормативные требования по содержанию мономера IgG и его димерной формы, а также высокомолекулярных компонентов — полимеров и агрегатов гармонизированы в ГФ РФ с Ph. Eur. и указаны в проектах ФС. В них приведена ссылка на ОФС «Иммуноглобулины человека», в которой подробно изложена сама методика.
Анализ международных требований позволил установить необходимость создания современных методологических подходов к стандартизации и контролю качества ЛП ИГЧ российского производства. Гармонизация фармакопейных требований ГФ РФ с международными требованиями должна осуществляться путем унификации перечня показателей качества и методов их оценки.
Наличие ФСО, аналогичных образцу BRP, позволит унифицировать условия учета приемлемости результатов испытания. Подготовленные проекты ОФС «Иммуноглобулины человека» и ФС на ЛП ИГЧ нормальных по способу применения гармонизированы с мировыми стандартами качества и отражают современный уровень фармакопейной стандартизации ЛП ИГЧ. Проекты ОФС и ФС на ЛП ИГЧ утверждены на заседании Совета Минздрава России по Государственной фармакопее и будут включены в приложение ГФ РФ XV издания.
Дополнительная информация. На сайте журнала «БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение» опубликована таблица S1.
https://doi.org/10.30895/2221-996X-2025-25-3-296-306-table-s1
Вклад авторов. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства критериям ICMJE. Наибольший вклад распределен следующим образом: О.А. Демидова — написание текста рукописи, формулировка выводов; О.Г. Корнилова — концепция работы, редактирование и критический пересмотр текста рукописи, утверждение окончательной версии рукописи для публикации; В.Л. Багирова — утверждение окончательной версии рукописи для публикации.
Additional information. Table S1 is published on the website of Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment.
https://doi.org/10.30895/2221-996X-2025-25-3-296-306-table-s1
Authors’ contributions. All the authors confirm that they meet the ICMJE criteria for authorship. The most significant contributions were as follows: O.A. Demidova drafted the manuscript, formulated the conclusions; O.G. Kornilova conceptualised the work, critically revised and edited the manuscript, and approved the final version of the manuscript for publication; V.L. Bagirova approved the final version of the manuscript for publication.
1. Федеральный закон Российской Федерации от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (п. 6.2 введен Федеральным законом Российской Федерации от 22.12.2014 № 429-ФЗ). 2. Решение Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 89 «Об утверждении правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического Союза». 3. ОФС.1.8.1.0003.15 Иммуноглобулины человека. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 2. М.; 2018. 4. 0918 Human normal immunoglobulinum for intravenous administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.0338 Human normal immunoglobulinum for intramuscular administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.2788 Human normal immunoglobulinum for subcutaneous administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024. 5. http://grls.rosminzdrav.ru 6. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 12.10.2019 № 2406-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи». Приложение № 1. 7. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 07.06.2023 № 1495-р «Об утверждении Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 г». http://static.government.ru/media/files/HqCzKkoTf7fzVdKSYbhNiZHzWTEAAQ3p.pdf 8. Там же. 9. Постановление Правительства Российской Федерации от 23.03.2022 № 440 «Об утверждении особенностей внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для медицинского применения, в случае дефектуры или риска возникновения дефектуры лекарственных препаратов в связи с введением в отношении Российской Федерации ограничительных мер экономического характера». 10. Приказ Минздрава России от 20.03.2020 № 202 «О метрологической службе Министерства здравоохранения Российской Федерации в сфере обращения лекарственных средств для медицинского применения». 11. Решение Коллегии ЕЭК от 22.09.2015 № 119 «О Концепции гармонизации фармакопей государств — членов Евразийского экономического союза». 12. Там же. 13. Там же. 14. 0918 Human normal immunoglobulinum for intravenous administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.0338 Human normal immunoglobulinum for intramuscular administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.2788 Human normal immunoglobulinum for subcutaneous administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024. 15. 0557 Human Anti-D (Rh0) Immunoglobulin. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024. 16. 1527 Human Anti-D (Rh0) Immunoglobulin for Intravenous administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024. 17. 0769 Human Hepatitis A Immunoglobulin. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024. 18. 0722 Human Hepatitis B Immunoglobulin. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.1016 Human Hepatitis B Immunoglobulin for Intravenous administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.0722 Human Rabies Immunoglobulin. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.0398 Human Tetanus Immunoglobulin. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.0617 Human Rubella Immunoglobulin. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.0724 Human Varicella Immunoglobulin. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.1528 Human Varicella Immunoglobulin for Intravenous administration. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024.0397 Human Measles Immunoglobulin. European Pharmacopoeia 11.5. Strasbourg: EDQM; 2024. 19. Human normal immunoglobulinum. Indian Pharmacopoeia V.IV; 2022. 20. Human normal immunoglobulinum for intravenous. Indian Pharmacopoeia V.IV; 2022. 21. Anti-D (Rh0) Immunoglobulin. Indian Pharmacopoeia V.IV; 2022.Anti-D (Rh0) Immunoglobulin for intravenous use. Indian Pharmacopoeia V.IV; 2022.Hepatitis B Immunoglobulin. Indian Pharmacopoeia V.IV; 2022.Rabies Immunoglobulin. Indian Pharmacopoeia V.IV; 2022.Tetanus Immunoglobulin. Indian Pharmacopoeia V.IV; 2022. 22. Normal immunoglobulinum for intravenous use. British Pharmacopoeia V.IV; 2022. 23. Normal immunoglobulinum for intramuscular administration. British Pharmacopoeia V.IV; 2022. 24. Normal immunoglobulinum for subcutaneous administration. British Pharmacopoeia V.IV; 2022. 25. Anti-D (Rh0) Immunoglobulin. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Anti-D (Rh0) Immunoglobulin for intravenous use. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Hepatitis B Immunoglobulin. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Hepatitis B Immunoglobulin for Intravenous use. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Hepatitis A Immunoglobulin. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Rabies Immunoglobulin. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Tetanus Immunoglobulin. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Rubella Immunoglobulin. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Varicella Immunoglobulin. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Varicella Immunoglobulin for Intravenous use. British Pharmacopoeia V.IV; 2022.Measles Immunoglobulin. British Pharmacopoeia V.IV; 2022. 26. Human immunoglobulinum. China Pharmacopoeia V.III; 2020. 27. Human immunoglobulinum, Freeze-dried. China Pharmacopoeia V.III; 2020. 28. Human immunoglobulinum (рН4) for intravenous injection. China Pharmacopoeia V.III; 2020.Human immunoglobulinum (рН4) for intravenous injection, Freeze-dried. China Pharmacopoeia V.III; 2020. 29. Human Hepatitis B Immunoglobulin. China Pharmacopoeia V.IV; 2020.Human Hepatitis B Immunoglobulin, Freeze-dried. China Pharmacopoeia V.IV; 2020.Human Hepatitis B (рН4) for intravenous injection, Freeze-dried. China Pharmacopoeia V.IV; 2020.Human immunoglobulinum (рН4) for intravenous injection, Freeze-dried. China Pharmacopoeia V.III; 2020.Human Rabies Immunoglobulin. China Pharmacopoeia V.IV; 2020.Human Rabies Immunoglobulin, Freeze-dried. China Pharmacopoeia V.IV; 2020.Human Tetanus Immunoglobulin. China Pharmacopoeia V.IV; 2020.Human Tetanus Immunoglobulin, Freeze-dried. China Pharmacopoeia V.IV; 2020. 30. https://online.uspnf.com/uspnf 31. ФС 42-79ВС-87 Иммуноглобулин человека нормальный. Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд. М.; 2008. 32. ФС 42-232ВС-88 Иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд. М.; 2008. 33. ФС 42-3198-95 Иммуноглобулин человека нормальный. Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд. М.; 2008. 34. ФС 42-3159-95 Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XII изд. М.; 2008. 35. Приказ Минздрава России от 01.11.2001 № 388 «О государственных стандартах качества лекарственных средств». 36. Приказ Минздрава России от 21.11.2014 № 768 «Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей». 37. ОФС.1.8.1.0003.15 Иммуноглобулины человека. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 2. М.; 2015. 38. ФС.3.3.2.0008.15 Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 3. М.; 2015. 39. ФС.3.3.2.0007.15 Иммуноглобулин человека нормальный. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 3. М.; 2015. 40. ОФС.1.8.1.0003.15 Иммуноглобулины человека. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 2. М.; 2018. 41. ФС.3.3.2.0008.15 Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018. 42. ФС.3.3.2.0007.15 Иммуноглобулин человека нормальный. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018. 43. ФС.3.3.2.0009.18 Иммуноглобулин человека противостафилококковый. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018.ФС.3.3.2.00010.18 Иммуноглобулин человека противостолбнячный. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018.ФС.3.3.2.00011.18 Иммуноглобулин человека против гепатита B для внутривенного введения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018.ФС.3.3.2.00012.18 Иммуноглобулин человека против гепатита B для внутримышечного введения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018.ФС.3.3.2.00013.18 Иммуноглобулин человека противоаллергический. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018.ФС.3.3.1.0039.15 Иммуноглобулин человека противооспенный раствор, для внутримышечного введения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018. 44. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2025-25-3-296-306-table-s1 45. ФС.3.3.2.0001.19 Плазма человека для фракционирования. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 4. М.; 2018. 46. ОФС.1.2.3.0012.15 Определение белка. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. Т. 1. М.; 2018.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.