biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Productsbiopreparat-77Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSОсобенности определения специфической активности биотехнологических лекарственных средствAssessment of biotechnological products specific activityАлпатоваН. А.AlpatovaN. A.

Chief expert of the Laboratory of Immunology of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Biological Sciences

noemail@neicon.ruГайдероваЛ. А.GayderovaL. A.

Head of the Laboratory of Immunology of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Medical Sciences

noemail@neicon.ruЯковлевА. К.YakovlevA. K.

Leading microbiologist of the Laboratory of Immunology of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

noemail@neicon.ruМотузоваЕ. В.MotuzovaE. V.

Chief expert of the Division for Expert Evaluation of Allergens, Cytokines and other Immunomodulators of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Immunobiological Products. Candidate of Biological Sciences

noemail@neicon.ruЛысиковаС. Л.LysikovaS. L.

1st professional category expert of the Laboratory of Immunology of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Medical Sciences

noemail@neicon.ruСолдатовА. А.SoldatovA. A.

Chief expert of the Division for Expert Evaluation of Allergens, Cytokines and other Immunomodulators of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Immunobiological Products. Doctor of Medical Sciences

noemail@neicon.ruАвдееваЖ. И.AvdeevaZh. I.

Chief expert of the Division for Expert Evaluation of Allergens, Cytokines and other Immunomodulators of the Centre for Evaluation and Control of Medicinal Immunobiological Products. Doctor of Medical Sciences, professor.

noemail@neicon.ruНаучный центр экспертизы средств медицинского примененияРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation2017200220181711326Copyright © Алпатова Н.А., Гайдерова Л.А., Яковлев А.К., Мотузова Е.В., Лысикова С.Л., Солдатов А.А., Авдеева Ж.И., 20182018Алпатова Н.А., Гайдерова Л.А., Яковлев А.К., Мотузова Е.В., Лысикова С.Л., Солдатов А.А., Авдеева Ж.И.Alpatova N.A., Gayderova L.A., Yakovlev A.K., Motuzova E.V., Lysikova S.L., Soldatov A.A., Avdeeva Z.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/77

Обзор посвящен вопросам оценки специфической активности биотехнологических лекарственных средств, которая является одним из основных показателей их качества. Подходы к изучению данного показателя и выбор методик зависят от природы и свойств лекарственного препарата. Методики должны быть адекватными и обладать достаточной чувствительностью и специфичностью. Для оценки специфической активности указанной группы лекарственных препаратов могут быть использованы биологические методы исследования как в условиях in vivo на лабораторных животных, характеризующихся наиболее адекватным ответом на исследуемый препарат , так и в условиях in vitro с использованием чувствительных клеточных линий. Оценка специфической биологической активности позволяет охарактеризовать фармакологическое действие препарата и направленно изучить механизмы его терапевтических эффектов при клиническом применении. Поэтому специфическую активность биотехнологических препаратов предпочтительно оценивать с использованием методов, соответствующих предполагаемому механизму действия препарата. Для многих биотехнологических лекарственных средств, включая препараты системы цитокинов, МкАТ, белков слияния/фьюжен белков и др., используются индивидуальные методы оценки специфической активности. Биотехнологические лекарственные препараты успешно применяются для лечения заболеваний аутоиммунной природы, инфекционных, онкологических и аллергических заболеваний.

The review looks into various aspects of assessing specific activity of biotechnological products, which is one of their key quality parameters. Approaches to the analysis of this parameter and the choice of test procedures are governed by the nature and characteristics of a medicinal product. Test procedures should be adequate and have sufficient sensitivity and specificity. Specific activity of the products in question can be assessed by biological methods both in vivo using laboratory animals, which demonstrate the most adequate response to the tested product, and in vitro using sensitive cell lines. Assessment of specific biological activity helps to characterize the product’s pharmacological action and systematically examine the mechanisms of therapeutic effects in clinical practice. Therefore, specific activity of biotechnological products should be assessed using methods appropriate for the proposed mechanism of action. Many biotechnological products, such as cytokine system products, mAbs, fusion proteins and some others call for individual methods for assessment of their specific activity. Biotechnological products are successfully used in the treatment of autoimmune, infectious, oncological, and allergic diseases.

биотехнологические лекарственные препаратыцитокинымоноклональные антителаспецифическая биологическая активностьметоды исследования в условиях in vitro и in vivoлинии клетокbiotechnological productscytokinesmonoclonal antibodiesspecific biological activityin vitro and in vivo test methodscell linesReferencesФедеральный закон Российской Федерации от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».Federal Law of 12.04.2010, ¹ 61-FZ «On Circulation of Medicines» (in Russian).Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. Replacement of Annex 3 of WHO Technical Report Series, No. 814. WHO. 2013.Guidelines on the quality, safety, and efficacy of biotherapeutic protein products prepared by recombinant DNA technology. Replacement of Annex 3 of WHO Technical Report Series, No. 814. WHO. 2013.Авдеева ЖИ, Волкова РА, Алпатова НА, Борисевич ИВ. Общие принципы разработки программы доклинических испытаний иммунобиологических лекарственных препаратов, полученных с использованием методов генной инженерии. Цитокины и воспаление 2011; 10(4): 5-10.Avdeeva ZhI, Volkova RA, Alpatova NA, Borisevich IV. General principles of development of preclinical studies program for immunobiological medicinal preparations produced using genetic engineering methods. Tsitokiny i vospalenie. 2011; 10(4): 5–10 (in Russian).Авдеева ЖИ, Алпатова НА, Солдатов АА, Бондарев ВП, Бунятян НД, Меркулов ВА и др. Особенности доклинических исследований биотехнологических лекарственных препаратов. Иммунология 2015; 36(5): 306-12.Avdeeva ZhI, Alpatova NA, Soldatov AA, Bondarev VP, Bunyatyan ND, Merkulov VA, et al. Aspects of preclinical studies of biotech drugs. Immunologiya 2015; 36(5): 306–12 (in Russian).Алпатова НА, Авдеева ЖИ, Солдатов АА, Бондарев ВП, Медуницын НВ. Принципы оценки специфической активности биотехнологических лекарственных препаратов. Цитокины и воспаление 2015; 14(3): 12-6.Alpatova NA, Avdeeva ZhI, Soldatov AA, Bondarev VP, Medunitsyn NV. Basis of measurement the specific activity of biotech medicinal preparations. Tsitokiny i vospalenie 2015; 14(3): 12–6 (in Russian).Яковлев АК, Гайдерова ЛА, Алпатова НА, Лобанова ТН, Постнова ЕЛ, Юрчикова ЕИ и др. Изучение принципов стандартизации фармакологической активности препаратов рекомбинантных эритропоэтинов. Стандартные образцы 2016; (1): 8-20.Yakovlev AK, Gayderova LA, Alpatova NA, Lobanova TN, Postnova EL, Yurchikova EI, et al. Studying of the standardization principles of pharmacological activity of recombinant erythropoietin preparations. Standartnye obraztsy 2016; (1): 8–20 (in Russian).Мотузова ЕВ, Алпатова НА, Гайдерова ЛА, Рунова ОБ, Волкова РА, Мыца ЕД и др. Разработка и аттестация отраслевого стандартного образца активности филграстима. Биопрепараты. Профилактика, диагростика, лечение 2016; 16(3): 172-8.Motuzova EV, Alpatova NA, Gayderova LA, Runova OB, Volkova RA, Mytsa ED, et al. Development and certification of an industrial reference standard for determination of filgrastim activity. Biopreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2016; 16(3): 172–8 (in Russian).Ярилин АА. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2010.Yarilin AA. Immunology. Moscow: GEOTAR-Media; 2010 (in Russian).Кетлинский СА, Симбирцев АС. Цитокины. СПб: Фолиант; 2008.Ketlinskij SA, Simbircev AS. Cytokines. St. Petersburg: Foliant; 2008 (in Russian).Симбирцев АС. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма. Цитокины и воспаление 2002. 1(1): 9-16.Simbirtsev AS. Cytokines — a new system of regulation of defense reactions. Tsitokiny i vospalenie. 2002; 1(1): 9–16 (in Russian).Баринов АН. Тазовые боли с позиции невролога. Available from: http://inmeda.info/images/restricted/pelvicpain.pdf.Barinov AN. Pelvic pain from the position of neurologist. Available from: http://inmeda.info/images/restricted/pelvicpain.pdf (in Russian).Медуницын НВ, Авдеева ЖИ, Алпатова НА. Препараты на основе цитокинов для иммунотерапии. В кн.: Сб. трудов 5-го Конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии». Т. 1. Актовые и пленарные лекции. М., 2002. С. 381-97.Medunitsyn NV, Avdeeva ZhI, Alpatova NA. Preparations based on cytokines for immunotherapy. In: Sb. trudov 5-go Kongressa «Sovremennye problemy allergologii, immunologii i immunofarmakologii». V. 1. Aktovye i plenarnye lektsii. Moscow. 2002. P. 381–97 (in Russian).Авдеева ЖИ. Лекарственные препараты цитокинов. Биопрепараты. Профилактика, диагростика, лечение 2005; (1): 17-21.Avdeeva ZhI. Medications of cytokines. Biopreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2005; (1): 17–21 (in Russian).Попов ВФ, Попов ОВ. Лекарственные формы интерферонов: Справ. Врача. М.: Триада-X, 2002.Popov VF, Popov OV. Dosage forms of interferon: Ref. Physician. Moscow: Triada-X, 2002 (in Russian).Ржешевский АВ. Золотой век вирусов. Популярная механика 2015; (9): 410-44.Rzheshevskiy AV. The golden age of viruses. Populyarnaya mekhanika 2015; (9): 410–44 (in Russian).Авдеева ЖИ, Солдатов АА, Алпатова НА, Киселевский МВ, Лысикова СЛ, Бондарев ВП и др. Биоаналоговые (биоподобные) лекарственные препараты рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Оценка качества. Биопрепараты. Профилактика, диагростика, лечение 2015; (1): 4-14.Avdeeva ZhI, Soldatov AA, Alpatova NA, Kiselevskiy MV, Lysikova SL, Bondarev VP, et al. Recombinant granulocyte colony stimulating factor biosimilars. Quality assessment. Biopreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2015; (1): 4–14 (in Russian).Elliott S, Pham E, Macdougall IC. Erythropoietins: a common mechanism of action. Exp Hematol. 2008; 36(12): 1573-84.Elliott S, Pham E, Macdougall IC. Erythropoietins: a common mechanism of action. Exp Hematol. 2008; 36(12): 1573–84.Меркулов ВА, Солдатов АА, Авдеева ЖИ, Алпатова НА, Гайдерова ЛА, Яковлев АК, Медуницын НВ. Препараты рекомбинантных эритропоэтинов и их характеристика. Биопрепараты. Профилактика, диагростика, лечение 2013; (3): 4-11.Merkulov VA, Soldatov AA, Avdeeva ZhI, Alpatova NA, Gayderova LA, Yakovlev AK, Medunitsyn NV. Recombinant erythropoietin preparations and their characteristics. Biopreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2013; (3): 4–11 (in Russian).Шестакова МВ, Мартынов СА. Анемия при диабетической нефропатии: прогностическое значение, диагностика и лечение. Consilium medicum 2006; (9): 39-43.Shestakova MV, Martynov SA. Anemia in diabetic nephropathy: prognostic value, diagnosis and treatment. Consilium medicum 2006; 9: 39–43 (in Russian).Ковальчук ЛВ, Ганковская ЛВ, Мешкова РЯ. Клиническая иммунология и аллергология с основами общей иммунологии. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2012.Koval’chuk LV, Gankovskaya LV, Meshkova RYa. Clinical immunology and allergology with the basics of immunology. Moscow: GEOTAR-Media; 2012 (in Russian).Лягоскин ИВ, Берестовой МА, Потеряев ДА, Зейналова ЭС, Вишневский АЮ, Казаров АА. Валидация ХТТ-теста для оценки антипролиферативной активности препаратов на основе моноклональных антител. Биопрепараты. Профилактика, диагростика, лечение 2015; (1): 45-50.Lyagoskin IV, Berestovoy MA, Poteryaev DA, Zeynalova ES, Vishnevskiy AYu, Kazarov AA. Validation of the XTT-test for assessing the antiproliferative activity of biologics on the basis of monoclonal antibodies. Biopreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2015; (1): 45–50 (in Russian).Guideline on development, production, characterization and specifications for monoclonal antibodies and related products. London, EMA. 2008.Guideline on development, production, characterization and specifications for monoclonal antibodies and related products. London: EMA. 2008.Авдеева ЖИ, Алпатова НА, Волкова РА, Лаптева ЛК. Лекарственные препараты на основе генно-инженерных моноклональных антител. Биопрепараты. Профилактика, диагростика, лечение 2011; (2): 14-9.Avdeeva ZhI, Alpatova NA, Volkova RA, Lapteva LK. Medicinal preparations based on monoclonal antibodies. Biopreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2011; (2): 14–9 (in Russian).Иванов АА, Белецкий ИП. Терапия моноклональными антителами - панацея или паллиатив? Ремедиум 2011; (3): 12-6.Ivanov AA, Beletskiy IP. Monoclonal antibody therapy — panacea or palliative? Remedium 2011; (3): 12–6 (in Russian).Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть вторая. М.: Гриф и К, 2013.Guidelines for conducting preclinical studies of drugs (immunobiological medicines). V. II. Moscow: Grief and K; 2013 (in Russian).Авдеева ЖИ, Солдатов АА, Алпатова НА, Медуницын НВ, Бондарев ВП, Миронов АН и др. Лекарственные препараты моноклональных антител нового поколения (проблемы и перспективы). Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2015; (1): 21-35.Avdeeva ZhI, Soldatov AA, Alpatova NA, Medunitsyn NV, Bondarev VP, Mironov AN, et al. Preparations of next generation monoclonal antibodies (issues and prospects). Biopreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2015; (1): 21–35 (in Russian).Хаитов РМ, Ярилин АА, Пинегин БВ. Иммунология. Атлас. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011. С. 302; 333.Khaitov RM, Yarilin AA, Pinegin BV. Immunology. Atlas. Moscow: GEOTAR-Media; 2011. P. 302 (in Russian).Сигидин ЯА, Лукина ГВ. Биологическая терапия в ревматологии. М.: Практическая медицина; 2009.Sigidin YaA, Lukina GV. Biological therapy in rheumatology. Moscow: Practical Meditsine; 2009 (in Russian).Елисеев МС, Барскова ВГ, Насонов ЕЛ. Роль фактора некроза опухоли-α (ФНОα) в развитии обменных нарушений и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНОα у больных ревматическими заболеваниями. Научно-практическая ревматология 2009; (2): 67-73.Eliseev MS, Barskova VG, Nasonov EL. Tumor necrosis factor (TNF) role in the development of metabolic disturbances and atherosclerosis and TNF antagonists influence on them in patients with rheumatic diseases. Rheumatology Science Practice 2009; 2: 67–73 (in Russian).Коваленко ВН, Головач ИЮ, Борткевич ОП. Современные мишени для целевой терапии ревматоидного артрита: от моноклональных антител до блокаторов сигнальных молекул. Украинский ревматологический журнал 2012; 49(3): 5-14.Kovalenko VN, Golovach IYu, Bortkevych OP. Current objectives for target treatment of rheumatoid arthritis: from monoclonal antibodies to blockers of signaling pathways molecules. Ukrainskiy revmatologicheskiy zhurnal 2012; 49(3): 5–14 (in Russian).Tarhini AA, Iqbal F. CTLA-4 blockade: therapeutic potential in cancer treatments. Onco Targets Ther. 2010; 3: 15-25.Tarhini AA, Iqbal F. CTLA-4 blockade: therapeutic potential in cancer treatments. Onco Targets Ther. 2010; 3: 15–25.Демидов ЛВ, Харкевич ГЮ, Михайлова ИН, Петенко ИН, Самойленко ИВ, Утяшев ИА. Новые направления в лечении больных меланомой кожи. Вестник московского онкологического общества. Информационный бюллетень 2011; 9(580): 4-6.Demidov LV, Kharkevich GYu, Mikhaylova IN, Petenko IN, Samoylenko IV, Utyashev IA. New trends in the treatment of patients with melanoma. Vestnik moskovskogo onkologicheskogo obshchestva. Informatsionnyy byulleten 2011; 9(580): 4–6 (in Russian).Моисеенко ВМ. Возможности моноклональных антител в лечении злокачественных опухолей. Практическая онкология 2002; 3(4): 253-61.Moiseenko VM. Options of monoclonal antibodies in the treatment of malignant tumors. Ðractical oncology 2002; 3(4): 253–61 (in Russian).Проценко ГА. Перспективы применения ритуксимаба в ревматологии. Украинский ревматологический журнал 2009; (1): 44-7.Protsenko GA. The prospects of rituximab usage in rheumatology. Ukrainskiy revmatologicheskiy zhurnal 2009; 1(35): 44–7.Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Eurie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006; 54(9): 2793-806.Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Eurie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum. 2006; 54(9): 2793–806.Насонов ЕЛ. Ритуксимаб в лечении ревматических болезней. Научно-практическая ревматология 2008. Приложение к № 1: 3-10.Nasonov EL. Rituximab in the treatment of rheumatic diseases. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya 2008. Prilozhenie k ¹ 1: 3–10 (in Russian).Насонов ЕЛ, ред. Анти-В-клеточная терапия в ревматологии: фокус на ритуксимаб. Монография. М.: ИМА-ПРЕСС; 2012.Nasonov EL, ed. Anti-B-cell therapy in rheumatology: a focus on rituximab. Monograph. Moscow: IMA-PRESS; 2012 (in Russian).Maddocks KJ, Lin TS. Update in the management of chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2009; 2: 2-29.Maddocks KJ, Lin TS. Update in the management of chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol. 2009; 2: 2–29.Taylor RP, Lindorfe MA. Drug Insight: the mechanism of action of Rituximab in autoimmune disease-the immune complex decoy hypothesis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007; 3(2): 86-95.Taylor RP, Lindorfe MA. Drug insight: the mechanism of action of Rituximab in autoimmune disease-the immune complex decoy hypothesis. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007; 3(2): 86–95.Мирошника ОА, ред. Иммуномодуляторы в России: Справочник. Т. 1. Омск: ГП «Омская областная типография»; 2014.Miroshnika OA, ed. Immunomodulators in Russia: Spravochnik. Omsk: GP «Omskaya oblastnaya tipografiya»; 2014. V. 1 (in Russian).Бесова НС. Продолжительность терапии Герцептином при HER2-позитивном раке молочной железы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология 2012; (1): 14-21.Besova NS. Duration of therapy by Herceptin at a HER2 positive breast cancer. Effektivnaya farmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya i radiologiya 2012; 1: 14–21 (in Russian).Ганьшина ИП, Жукова ЛГ, Тюрин ИЕ. Пертузумаб - новый взгляд на HER2-положительный метастатический рак молочной железы. Фарматека 2014; (17): 52-9.Gan’shina IP, Zhukova LG, Tyurin IE. Pertuzumab — a new view on HER2-positive metastatic breast cancer. Farmateka 2014; (17): 52–9 (in Russian).Baselga J, Gelmon KA, Verma S, Wardley A, Conte P, Miles D, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol. 2010; 28(7): 1138-44.Baselga J, Gelmon KA, Verma S, Wardley A, Conte P, Miles D, et al. Phase II trial of pertuzumab and trastuzumab in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer that progressed during prior trastuzumab therapy. J Clin Oncol. 2010; 28(7): 1138–44.Jones K, Buzdar AU. Evolving novel anti-HER2 strategies. Lancet Oncol. 2009; 10(12): 1179-87.Jones K, Buzdar AU. Evolving novel anti-HER2 strategies. Lancet Oncol. 2009; 10(12): 1179–87.Корман ДБ. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. М.: «Практическая медицина», 2014. С. 150.Korman DB. Targets and mechanisms of action of antineoplastic preparations. Moscow: Prakticheskaya meditsina 2014. P. 150 (in Russian).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.