biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2025-25-4-365-375biopreparat-733Research ArticleТЕМА НОМЕРА: ПРЕПАРАТЫ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ И ИММУНОГЛОБУЛИНОВ: ОТ РАЗРАБОТКИ ДО КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯISSUE TOPIC: MONOCLONAL ANTIBODIES AND IMMUNOGLOBULINS: FROM DESIGN TO CLINICAL USEОбзор результатов клинических и пострегистрационных исследований препаратов антирабических моноклональных антител для постэкспозиционной профилактики бешенстваClinical trials and post-marketing studies of anti-rabies monoclonal antibodies for post-exposure prevention: A reviewhttps://orcid.org/0000-0002-0352-522XБутырскийА. Ю.ButirskiyA. Yu.

Бутырский Алексей Юрьевич

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Alexey Yu. Butirskiy 

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

butirskiy@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3241-1053КоровкинА. С.KorovkinA. S.

Коровкин Алексей Сергеевич, канд. мед. наук 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051; Малый Казенный пер., д. 5А, Москва, 105064

Alexey S. Korovkin, Cand. Sci. (Med.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051; 5A Maly Kazenny Ln., Moscow 105064

a.s.korovkin@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2132-0962МовсесянцА. А.MovsesyantsA. A.

Мовсесянц Арташес Авакович, д-р мед. наук, проф. 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Artashes A. Movsesyants, Dr. Sci. (Med.), Prof.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

avakmov@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4891-973XМеркуловВ. А.MerkulovV. A.

Меркулов Вадим Анатольевич, д-р мед. наук, проф. 

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051; ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, Москва, 119991

Vadim A. Merkulov, Dr. Sci. (Med.), Prof.

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051; 8/2 Trubetskaya St., Moscow 119991

merkulov@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова»РоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and SeraRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Russian Federation202519122025254365375Copyright © Бутырский А.Ю., Коровкин А.С., Мовсесянц А.А., Меркулов В.А., 20252025Бутырский А.Ю., Коровкин А.С., Мовсесянц А.А., Меркулов В.А.Butirskiy A.Y., Korovkin A.S., Movsesyants A.A., Merkulov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/733ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Бешенство является абсолютно смертельным заболеванием при отсутствии адекватной антирабической помощи, которая в ряде случаев требует введения препаратов антирабического иммуноглобулина (АИГ) в сочетании с антирабической вакциной. Учитывая проблемы с поставками АИГ, получаемого из донорской крови, в мире ведутся разработки препаратов на основе нейтрализующих антирабических моноклональных антител (МкАТ), которые могут быть востребованы и в российской системе здравоохранения.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Описательный обзор результатов разработки, клинических и пострегистрационных исследований безопасности и эффективности препаратов антирабических моноклональных антител, предназначенных для постэкспозиционной профилактики бешенства в комбинации с антирабической вакциной.

ОБСУЖДЕНИЕ

ОБСУЖДЕНИЕ. В настоящее время в мире зарегистрированы три препарата антирабических МкАТ: два препарата в Индии — рекомбинантное человеческое антирабическое антитело и комбинированный препарат докаравимаба и миромавимаба; один препарат в Китае — ормутивимаб. Доклинические исследования подтвердили способность препаратов нейтрализовать вирус бешенства, в том числе уличные штаммы. В ходе проведения клинических исследований был установлен благоприятный профиль безопасности препаратов антирабических МкАТ (большинство нежелательных явлений носили транзиторный характер и разрешались самостоятельно) и отсутствие иммунной интерференции с вводимыми антирабическими вакцинами. Применение всех перечисленных препаратов не приводило к изменению иммунного ответа на завершенный курс вакцинации антирабической вакциной по сравнению с препаратами человеческого АИГ — на 42 сут исследования (через 4 нед. после введения последней дозы антирабической вакцины) титры вируснейтрализующих антител достигали 31,12 МЕ/мл для препарата рекомбинантного человеческого антирабического антитела и 122 МЕ/мл для комбинированного препарата докаравимаба и миромавимаба. В ходе контролируемых клинических исследований и пострегистрационных исследований препарата рекомбинантного человеческого антирабического антитела и комбинированного препарата докаравимаба и миромавимаба не было зарегистрировано эпизодов заболевания бешенством у пациентов, получавших постэкспозиционную профилактику исследуемыми препаратами и антирабической вакциной.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Препараты антирабических МкАТ представляют собой эффективную и безопасную альтернативу при реализации схемы постэкспозиционной профилактики бешенства, что подтверждено мировым опытом их применения. Внедрение таких препаратов в практику комплексной антирабической помощи в Российской Федерации позволит преодолеть потенциальный дефицит препаратов антирабических иммуноглобулинов. Ключевыми задачами для регистрации препаратов антирабических МкАТ являются оценка их кросс-реактивности с тканями человека ex vivo и подтверждение нейтрализующей активности против вирусных изолятов, циркулирующих в России и сопредельных государствах.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Rabies is an invariably fatal disease having no adequate cure; in some cases it requires administration of rabies immunoglobulin combined with rabies vaccine. Given the supply constraints of rabies immunoglobulin derived from donor blood, research is underway worldwide to develop preparations based on neutralising monoclonal antibodies (mAbs), which are potentially relevant for the Russian healthcare system.

AIM

AIM. This study aimed to perform a narrative review of the development, clinical trials, and post-marketing safety and efficacy studies of rabies monoclonal antibodies intended for post-exposure prophylaxis in combination with rabies vaccination.

DISCUSSION

DISCUSSION. Currently, three rabies mAb drugs have been registered worldwide. Of them, two are manufactured in India (a recombinant human anti-rabies antibody; a combination drug of docaravimab and miromavimab) and one in China (ormutivimab). Preclinical studies of these drugs have confirmed their ability to neutralise the rabies virus, including wild strains. Clinical trials have established a favourable safety profile for these anti-rabies mAbs (adverse events are generally transient and self-resolving) and a lack of immune interference with administered rabies vaccines. Administration of all the above drugs did not change immune response to the complete course of anti-rabies vaccination, unlike human immunoglobulin preparations. On Day 42 (4 weeks after the last dose of rabies vaccine), virus-neutralising antibody titers reached 31.12 IU/mL for the recombinant human rabies antibody preparation and 122 IU/mL for docaravimab and miromavimab combination. Controlled clinical trials and post-registration studies of the recombinant human rabies antibody and docaravimab-miromavimab combination showed no rabies episodes in patients receiving post-exposure prophylaxis with the study drugs and the rabies vaccine.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. Anti-rabies mAb preparations are an effective and safe option for post-exposure rabies prophylaxis, confirmed by their worldwide use. Integrating these drugs into comprehensive patient care will help overcome the potential shortage of rabies immunoglobulins in the Russian Federation. When registering anti-rabies mAbs, key objectives are to assess cross-reactivity with human tissues ex vivo and confirm neutralising activity against viral isolates common in Russia and the neighbouring countries.

бешенствопостэкспозиционная профилактикаантирабический иммуноглобулинантирабические вакциныантирабические моноклональные антителаклинические исследованияrabiespost-exposure prophylaxisrabies immunoglobulinrabies vaccinesmonoclonal antibodiesmAbsclinical trialsРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00001-25-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 124022200103-5).This study was conducted by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products as part of the applied research funded under State Assignment No. 056-00001-25-00 (R&D registry No. 124022200103-5).ReferencesWorld Health Organization. Rabies vaccines: WHO position paper, April 2018 — Recommendations. Vaccine. 2018;36(37): 5500–3. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.06.061World Health Organization. Rabies vaccines: WHO position paper, April 2018 — Recommendations. Vaccine. 2018;36(37): 5500–3. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.06.061Lembo T, Hampson K, Haydon DT, et al. Exploring reservoir dynamics: A case study of rabies in the Se­rengeti ecosystem. J Appl Ecol. 2008;45(4):1246–57. https://doi.org/10.1111/j.1365-2664.2008.01468.xLembo T, Hampson K, Haydon DT, et al. Exploring reservoir dynamics: A case study of rabies in the Se­rengeti ecosystem. J Appl Ecol. 2008;45(4):1246–57. https://doi.org/10.1111/j.1365-2664.2008.01468.xBoth L, Banyard AC, van Dolleweerd C, et al. Passive immunity in the prevention of rabies. Lancet Infect Dis. 2012;12(5):397–407. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70340-1Both L, Banyard AC, van Dolleweerd C, et al. Passive immunity in the prevention of rabies. Lancet Infect Dis. 2012;12(5):397–407. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(11)70340-1Warrell MJ. Current rabies vaccines and prophylaxis schedules: Preventing rabies before and after exposure. Travel Med Infect Dis. 2012;10(1):1–15. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2011.12.005Warrell MJ. Current rabies vaccines and prophylaxis schedules: Preventing rabies before and after exposure. Travel Med Infect Dis. 2012;10(1):1–15. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2011.12.005Саяпина ЛВ, Гаврилова НА, Никитюк НФ и др. К вопросу о применении в практическом здравоохранении гетерологичных препаратов. Проблемы особо опасных инфекций. 2018;(3):40–5. https://doi.org/10.21055/0370-1069-2018-3-40-45Sayapina LV, Gavrilova NA, Nikityuk NF, et al. Concerning the application of heterologous preparations in practical healthcare. Problems of Particularly Dangerous Infections. 2018;(3):40–5 (In Russ.). https://doi.org/10.21055/0370-1069-2018-3-40-45Перелыгина ОВ, Комаровская ЕИ, Мухачева АВ и др. Гетерологичные сывороточные препараты в практике современной медицины. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017;17(1):41–7. EDN: YHSSHZPerelygina OV, Komarovskaya EI, Mukhacheva AV, et al. Clinical experience with heterologous serum products. BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2017;17(1):41–7 (In Russ.). EDN: YHSSHZСнегирева ИИ, Романов БК, Озерецковский НА. Безопас­ность применения препаратов крови по данным пострегистрационного мониторинга. Успехи современного естествознания. 2015;(5):146–51. EDN: UCMJJHSnegireva II, Romanov BK, Ozeretskovsky NA. Safety of blood products according to post-marketing monitoring data. Advances in Current Natural Sciences. 2015;(5):146–51 (In Russ.). EDN: UCMJJHМовсесянц АА, Бутырский АЮ, Бондарев ВП и др. К вопросу о применении гетерологичного антирабического иммуноглобулина для специфической профилактики бешенства у людей. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015;14(5):85–9. EDN: UMTAIFMovsesyants AA, Butyrsky AYu, Bondarev VP, et al. The use of a heterologous anti-rabies immunoglobulin for specific prevention of human rabies. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2015;14(5):85–9 (In Russ.). EDN: UMTAIFFan L, Zhang L, Li J, Zhu F. Advances in the progress of monoclonal antibodies for rabies. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(1):2026713. https://doi.org/10.1080/21645515.2022.2026713Fan L, Zhang L, Li J, Zhu F. Advances in the progress of monoclonal antibodies for rabies. Hum Vaccin Immunother. 2022;18(1):2026713. https://doi.org/10.1080/21645515.2022.2026713Sloan SE, Hanlon C, Weldon W, et al. Identification and characterization of a human monoclonal antibody that potently neutralizes a broad panel of rabies virus isolates. Vaccine. 2007;25(15):2800–10. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.12.031Sloan SE, Hanlon C, Weldon W, et al. Identification and characterization of a human monoclonal antibody that potently neutralizes a broad panel of rabies virus isolates. Vaccine. 2007;25(15):2800–10. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.12.031Babcock GJ, Leave BA, Sloan SE. Fully human monoclonal antibody 17C7 neutralizes rabies virus endemic to Asia. In: Program and abstracts of the RITA XIX, International Conference on Rabies in the Americas. Atlanta, Georgia; 2008. P. 54.Babcock GJ, Leave BA, Sloan SE. Fully human monoclonal antibody 17C7 neutralizes rabies virus endemic to Asia. In: Program and abstracts of the RITA XIX, International Conference on Rabies in the Americas. Atlanta, Georgia; 2008. P. 54.Müller T, Dietzschold B, Ertl H, et al. Development of a mouse monoclonal antibody cocktail for post-exposure rabies prophylaxis in humans. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(11):e542. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000542Müller T, Dietzschold B, Ertl H, et al. Development of a mouse monoclonal antibody cocktail for post-exposure rabies prophylaxis in humans. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(11):e542. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000542Franka R, Carson WC, Ellison JA, et al. In vivo efficacy of a cocktail of human monoclonal antibodies (CL184) against diverse North American bat rabies virus variants. Trop Med Infect Dis. 2017;2(3):48. https://doi.org/10.3390/tropicalmed2030048Franka R, Carson WC, Ellison JA, et al. In vivo efficacy of a cocktail of human monoclonal antibodies (CL184) against diverse North American bat rabies virus variants. Trop Med Infect Dis. 2017;2(3):48. https://doi.org/10.3390/tropicalmed2030048Gogtay N, Thatte U, Kshirsagar N, et al. Safety and pharmacokinetics of a human monoclonal antibody to rabies virus: a randomized, dose-escalation phase 1 study in adults. Vaccine. 2012;30(50):7315–20. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.09.027Gogtay N, Thatte U, Kshirsagar N, et al. Safety and pharmacokinetics of a human monoclonal antibody to rabies virus: a randomized, dose-escalation phase 1 study in adults. Vaccine. 2012;30(50):7315–20. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.09.027Gogtay NJ, Munshi R, Ashwath Narayana DH, et al. Comparison of a novel human rabies monoclonal antibody to human rabies immunoglobulin for postexposure prophylaxis: a phase 2/3, randomized, single-blind, noninferiority, controlled study. Clin Infect Dis. 2018;66(3):387–95. https://doi.org/10.1093/cid/cix791Gogtay NJ, Munshi R, Ashwath Narayana DH, et al. Comparison of a novel human rabies monoclonal antibody to human rabies immunoglobulin for postexposure prophylaxis: a phase 2/3, randomized, single-blind, noninferiority, controlled study. Clin Infect Dis. 2018;66(3):387–95. https://doi.org/10.1093/cid/cix791Shivalingaiah AH, Shankaraiah RH, Hanumanthaiah AND. Safety of new indigenous human rabies monoclonal antibody (RMAb) for post exposure prophylaxis. Indian J Comm Health. 2018;30(3):196–201. https://doi.org/10.47203/IJCH.2018.v30i03.004Shivalingaiah AH, Shankaraiah RH, Hanumanthaiah AND. Safety of new indigenous human rabies monoclonal antibody (RMAb) for post exposure prophylaxis. Indian J Comm Health. 2018;30(3):196–201. https://doi.org/10.47203/IJCH.2018.v30i03.004Kansagra K, Parmar D, Mendiratta SK, et al. A phase 3, randomised, open-label, non-inferiority trial evaluating anti-rabies monoclonal antibody cocktail (TwinrabTM) against human rabies immunoglobulin (HRIG). Clin Infect Dis. 2021;73(9):e2722–8. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa779Kansagra K, Parmar D, Mendiratta SK, et al. A phase 3, randomised, open-label, non-inferiority trial evaluating anti-rabies monoclonal antibody cocktail (TwinrabTM) against human rabies immunoglobulin (HRIG). Clin Infect Dis. 2021;73(9):e2722–8. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa779Manna A, Kundu AK, Sharma Sarkar B, et al. Real-world safety of TwinRab, the world’s first novel cocktail of rabies monoclonal antibodies, in a clinical setting. Cureus. 2024;16(1):e52163. https://doi.org/10.7759/cureus.52163Manna A, Kundu AK, Sharma Sarkar B, et al. Real-world safety of TwinRab, the world’s first novel cocktail of rabies monoclonal antibodies, in a clinical setting. Cureus. 2024;16(1):e52163. https://doi.org/10.7759/cureus.52163Singh A, Sibia RS, Oberoi S, et al. Assessing the safety of a novel monoclonal antibody cocktail for postexposure prophylaxis in category III animal exposures. Int J Appl Basic Med Res. 2024;14(3):193–8. https://doi.org/10.4103/ijabmr.ijabmr_281_24Singh A, Sibia RS, Oberoi S, et al. Assessing the safety of a novel monoclonal antibody cocktail for postexposure prophylaxis in category III animal exposures. Int J Appl Basic Med Res. 2024;14(3):193–8. https://doi.org/10.4103/ijabmr.ijabmr_281_24Agarwal A, Agarwal A, Mohan A, et al. Safety assessment of the world’s first novel cocktail of two monoclonal antibodies in WHO category-III animal-bite patients. J Family Med Prim Care. 2024;13(10):4493–8. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_377_24Agarwal A, Agarwal A, Mohan A, et al. Safety assessment of the world’s first novel cocktail of two monoclonal antibodies in WHO category-III animal-bite patients. J Family Med Prim Care. 2024;13(10):4493–8. https://doi.org/10.4103/jfmpc.jfmpc_377_24Tambe MP, Parande MA, Nanaware MB, et al. Post-marketing surveillance of the world’s first novel cocktail of rabies monoclonal antibodies: TwinRab™ in real-world setting. Indian J Community Med. 2024;49(2):443–7. https://doi.org/10.4103/ijcm.ijcm_562_23Tambe MP, Parande MA, Nanaware MB, et al. Post-marketing surveillance of the world’s first novel cocktail of rabies monoclonal antibodies: TwinRab™ in real-world setting. Indian J Community Med. 2024;49(2):443–7. https://doi.org/10.4103/ijcm.ijcm_562_23Shankaraiah RH, Masthi NRR, Poornima MK, et al. Safety evaluation of the novel cocktail of monoclonal antibodies for postexposure prophylaxis in category III animal exposures. J Glob Infect Dis. 2024;16(4):140–4. https://doi.org/10.4103/jgid.jgid_71_24Shankaraiah RH, Masthi NRR, Poornima MK, et al. Safety evaluation of the novel cocktail of monoclonal antibodies for postexposure prophylaxis in category III animal exposures. J Glob Infect Dis. 2024;16(4):140–4. https://doi.org/10.4103/jgid.jgid_71_24Zhai LL, Wang H, Zhao W, et al. Efficacy of ormutivimab, a novel recombinant human anti-rabies monoclonal antibody, in post-exposure prophylaxis animal models. Travel Med Infect Dis. 2022;46:102267. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2022.102267Zhai LL, Wang H, Zhao W, et al. Efficacy of ormutivimab, a novel recombinant human anti-rabies monoclonal antibody, in post-exposure prophylaxis animal models. Travel Med Infect Dis. 2022;46:102267. https://doi.org/10.1016/j.tmaid.2022.102267Wang MX, Jia M, Jin M, et al. Safety of a single injection with recombinant human rabies immunoglobin at various dosages in humans. Chin J Biolog. 2013;26:986–90. https://doi.org/10.13200/j.cjb.2013.07.95.wangmx.008Wang MX, Jia M, Jin M, et al. Safety of a single injection with recombinant human rabies immunoglobin at various dosages in humans. Chin J Biolog. 2013;26:986–90. https://doi.org/10.13200/j.cjb.2013.07.95.wangmx.008Li L, Li Y, Bai Y, et al. Neutralizing antibody activity, safety and immunogenicity of human anti-rabies virus monoclonal antibody (Ormutivimab) in Chinese healthy adults: A phase IIb randomized, double-blind, parallel-controlled study. Vaccine. 2022;40(42):6153–62. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.09.022Li L, Li Y, Bai Y, et al. Neutralizing antibody activity, safety and immunogenicity of human anti-rabies virus monoclonal antibody (Ormutivimab) in Chinese healthy adults: A phase IIb randomized, double-blind, parallel-controlled study. Vaccine. 2022;40(42):6153–62. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2022.09.022Ильина ЕН, Солопова ОН, Балабашин ДС и др. Получение и характеризация нейтрализующего моноклонального антитела против вируса бешенства. Биоорганическая химия. 2019;45(1):58–68. https://doi.org/10.1134/S0132342319010081Ilina EN, Solopova ON, Balabashin DS, et al. Generation and characterization of rabies virus-neutralizing antibody. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2019;45(1):58–68 (In Russ.). https://doi.org/10.1134/S0132342319010081Scott TP, Coetzer A, de Balogh K, et al. The Pan-African Rabies Control Network (PARACON): A unified approach to eliminating canine rabies in Africa. Antiviral Res. 2015;124:93–100. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.10.002Scott TP, Coetzer A, de Balogh K, et al. The Pan-African Rabies Control Network (PARACON): A unified approach to eliminating canine rabies in Africa. Antiviral Res. 2015;124:93–100. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.10.002

The authors declare that there are no conflicts of interest present.