biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2025-25-4-400-412biopreparat-702Research ArticleТЕМА НОМЕРА: ПРЕПАРАТЫ МОНОКЛОНАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ И ИММУНОГЛОБУЛИНОВ: ОТ РАЗРАБОТКИ ДО КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯISSUE TOPIC: MONOCLONAL ANTIBODIES AND IMMUNOGLOBULINS: FROM DESIGN TO CLINICAL USEИммуноглобулин человека против гепатита В для внутривенного введения: разработка, контроль качества, исследование вирусной безопасности и фармакокинетикиHuman hepatitis B immunoglobulin for intravenous administration: Development, quality control, viral safety, and pharmacokinetics researchhttps://orcid.org/0000-0002-7608-1914ИвановА. В.IvanovA. V.

Иванов Александр Викторович, канд. фарм. наук

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

Alexander V. Ivanov, Cand. Sci. (Pharm.)

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0001-6352-9380БеляковаО. В.BeliakovaO. V.

Белякова Ольга Валерьевна, канд. фарм. наук

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

Olga V. Beliakova, Cand. Sci. (Pharm.)

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0003-0230-3091СемичеваА. И.SemichevaA. I.

Семичева Анастасия Игоревна

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

Anastasia I. Semicheva

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0003-0497-9757ВязниковаТ. В.VyaznikovaT. V.

Вязникова Татьяна Владимировна, канд. биол. наук

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

Tatyana V. Vyaznikova, Cand. Sci. (Biol.)

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0001-8536-4804СаканянЕ. И.SakanjanE. I.

Саканян Елена Ивановна, д-р фарм. наук

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

Elena I. Sakanjan, Dr. Sci. (Pharm.)

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0002-2934-3002СмоляноваТ. И.SmolyanovaT. I.

Смолянова Татьяна Ивановна, канд. фарм. наук

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

Tatiana I. Smolyanova, Cand. Sci. (Pharm.)

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0003-4922-9052СоколоваА. Р.SokolovaА. R.

Соколова Алина Рашидовна, канд. биол. наук

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

 

Alina R. Sokolova, Cand. Sci. (Biol.)

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

https://orcid.org/0009-0001-3179-1429ТрофимовД. М.TrofimovD. M.

Трофимов Денис Михайлович

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

Denis M. Trofimov

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

https://orcid.org/0000-0002-3160-518XНиколаеваА. М.NikolaevaA. M.

Николаева Алевтина Максимовна, д-р биол. наук

2-й Волконский переулок, д. 10, Москва, 127473

Alevtina M. Nikolaeva, Dr. Sci. (Biol.)

10 2nd Volkonsky Ln., Moscow 127473

a.m.nikolaeva@microgen.ruАкционерное общество Научно-производственное объединение «Микроген»РоссияMicrogenRussian FederationАкционерное общество «Национальная иммунобиологическая компания»РоссияNational Immunobiological CompanyRussian Federation202519122025254400412Copyright © Иванов А.В., Белякова О.В., Семичева А.И., Вязникова Т.В., Саканян Е.И., Смолянова Т.И., Соколова А.Р., Трофимов Д.М., Николаева А.М., 20252025Иванов А.В., Белякова О.В., Семичева А.И., Вязникова Т.В., Саканян Е.И., Смолянова Т.И., Соколова А.Р., Трофимов Д.М., Николаева А.М.Ivanov A.V., Beliakova O.V., Semicheva A.I., Vyaznikova T.V., Sakanjan E.I., Smolyanova T.I., Sokolova А.R., Trofimov D.M., Nikolaeva A.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/702ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Несмотря на значительное снижение заболеваемости острым гепатитом В (ГВ) благодаря вакцинопрофилактике, экстренная специфическая профилактика ГВ остается актуальной проблемой для глобального здравоохранения и здравоохранения Российской Федерации. Совершенствование методов экстренной профилактики, в частности переход на внутривенные формы специфического иммуноглобулина, обладающие более высокой биодоступностью и способностью быстро создавать защитный титр антител, позволит обеспечить надежную защиту лицам в группах высокого риска заражения ГВ. В Российской Федерации иммуноглобулины человека (ИГЧ) против ГВ представлены препаратом Антигеп (Россия) для внутримышечного введения и зарубежным препаратом Неогепатект (Германия) для внутривенного введения. Для совершенствования иммунопрофилактики ГВ и реализации политики импортозамещения актуальны исследования по разработке первого российского лекарственного препарата ИГЧ против ГВ для внутривенного введения.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Разработка, контроль качества, исследование вирусной безопасности и фармакокинетики российского препарата иммуноглобулина человека против гепатита В для внутривенного введения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. ИГЧ против ГВ (Антигеп-Нео) получали из плазмы крови доноров с высоким уровнем антител к вирусу ГВ. Качество препарата оценивали по физико-химическим, биологическим и молекулярным параметрам, содержанию иммуноглобулина А, функциональному состоянию Fc-фрагмента и тромбогенному потенциалу. Фармакокинетику изучали в рамках доклинических (кролики) и клинических (добровольцы) исследований. Препараты Неогепатект и Антигеп использовали в качестве препаратов сравнения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Технология получения ИГЧ основана на стандартном спиртовом фракционировании по методу Кона с последующей хроматографической очисткой и трех стадиях удаления и инактивации вирусов. Полученный препарат демонстрировал вирусную безопасность и содержит более 95% действующего вещества — иммуноглобулины класса G (IgG), из которых более 99% — мономеры и димеры. Препарат характеризовался низкой антикомплементарной активностью (0,17±0,06 СН50/мг IgG), низким содержанием активатора прекалликреина (7,45±2,11 МЕ/мл) и отсутствием тромбогенного потенциала. Биоэквивалентность препаратов Антигеп-Нео и Неогепатект подтверждена в доклинических и клинических исследованиях. Фармакокинетические параметры сравниваемых препаратов статистически не различались.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Разработанный иммуноглобулин человека против гепатита В (препарат Антигеп-Нео) соответствует нормативным требованиям по качеству и вирусной безопасности. Доклинические и клинические исследования подтвердили близкую фармакокинетику Антигеп-Нео и препарата сравнения Неогепатект.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. Despite the decreasing acute hepatitis B (HBV) incidence due to active vaccine prophylaxis, HBV-specific post-exposure prophylaxis is still a relevant problem for both global and Russian healthcare. Advanced post-exposure prophylaxis, particularly intravenous specific immunoglobulin with its higher bioavailability and fast formation of protective titre, will better protect high-risk groups. Preparations of hepatitis B human immunoglobulins available in Russia are Antigep (Russia) for intravenous administration and Neohepatect (Germany). Enhancing vaccine prophylaxis of hepatitis B and import substitution requires development studies of the first hepatitis B immunoglobulin for intravenous administration produced in Russia.

AIM

AIM. This study aimed to develop Russian human HBV immunoglobulin for intravenous administration and perform quality control, safety and pharmacokinetics study.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. Human HBV immunoglobulin (Antigep-Neo) was obtained from the blood plasma of donors with high anti-HBV levels. Antigep-Neo was evaluated according to physico-chemical, biological, and molecular parameters, immunoglobulin A level, activity of the Fc function, and thrombogenic potential. Pharmacokinetic properties were studied in preclinical (rabbit) and clinical (healthy volunteers) studies. Neohepatect and Antigep immuno­globulin preparations were used as comparator drugs.

RESULTS

RESULTS. Production of human antiglobulin is based on the standard Cohn fractionation followed by chromatographic purification and three virus removal and inactivation steps. Antihep-Neo is safe, it contains more than 95% of the human IgG, of them more than 99% are monomers and dimers. The product showed low anticomplementary activity (0.17±0.06 CH50/mg IgG) and low concentration of prekallikrein activator (7.45±2.11 IU/mL) and had no thrombogenic potential. Bioequivalence of Antigep-Neo and Neohepatect was confirmed in preclinical and clinical trials (differences in the pharmacokinetic profiles were not statistically significant).

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The developed human HBV immunoglobulin (Antigep-Neo) meets quality and safety regulatory requirements. Preclinical and clinical studies have confirmed similar pharmacokinetic profile of Antigep-Neo and Neohepatect (comparator).

гепатит BВГВвнутривенное введениеиммуноглобулин Gплазмакроликибиоэквивалентностьпостконтактная профилактикаэкстренная специфическая профилактикалекарственные препаратыиммуноглобулин против гепатита Вhepatitis BHBVintravenous administrationimmunoglobulin Gplasmarabbitsbioequivalencepost-exposure prophylaxisemergency prophylaxismedicinal productshepatitis B immunoglobulinReferencesWibowo DP, Agustiningsih A, Jayanti S, et al. Exploring the impact of hepatitis B immunoglobulin and antiviral interventions to reduce vertical transmission of hepatitis B virus. World J Exp Med. 2024;14(4):95960. https://doi.org/10.5493/wjem.v14.i4.95960Wibowo DP, Agustiningsih A, Jayanti S, et al. Exploring the impact of hepatitis B immunoglobulin and antiviral interventions to reduce vertical transmission of hepatitis B virus. World J Exp Med. 2024;14(4):95960. https://doi.org/10.5493/wjem.v14.i4.95960Покровский ВИ, Тотолян АА, ред. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. Выпуск 11. СПб.: ФБУН НИИЭМ им. Пастера; 2018. EDN: HLEEQLPokrovsky VI, Totolyan AA, eds. Viral hepatitis in the Russian Federation. Analytical review. Issue 11. St. Petersburg: Pasteur Research Institute of Economics; 2018 (In Russ.). EDN: HLEEQLПолянина АВ, Быстрова ТН. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вируса гепатита В в условиях массовой вакцинопрофилактики. Журнал МедиАль. 2019;(2):10–39. https://doi.org/10.21145/2225-0026-2019-2-10-39Polyanina AV, Byst­rova TN. Molecular and epidemiological characteristics of hepatitis B virus in conditions of mass vaccine prophylaxis. Journal MediAl. 2019;(2):10–39 (In Russ.). https://doi.org/10.21145/2225-0026-2019-2-10-39Новоселова АА, Полянина АВ. Эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов в лечебно-профилактических/медицинских организациях. Аналитический обзор. Нижний Новгород: ФБУН ННИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной Роспотребнадзора; 2024. EDN: WNVGKZNovoselova AA, Polyanina AV. Epidemiological characteristics of parenteral viral hepatitis in therapeutic and preventive/medical organizations. Analytical review. Nizhny Novgorod: FBUN NNIIEM named after Academician I.N. Blokhina of Rospotrebnadzor; 2024 (In Russ.). EDN: WNVGKZПолянина АВ, Антипова ОВ. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В и С у пациентов отделения родовспоможения. Аналитический обзор. Нижний Новгород: ФБУН ННИИЭМ им. академика И.Н. Блохиной Роспотребнадзора; 2023. EDN: VTFKVVPolyanina AV, Antipova OV. Molecular and epidemiological characteristics of viral hepatitis B and C in patients of the obstetric department. Analytical review. Nizhny Novgorod: FBUN NNIIEM named after Academician I.N. Blokhina of Rospotrebnadzor; 2023 (In Russ.). EDN: VTFKVVKumar M, Abbas Z, Azami M, et al. Asian Pacific association for the study of liver (APASL) guidelines: hepatitis B virus in pregnancy. Hepatol Int. 2022;16(2):211–53. https://doi.org/10.1007/s12072-021-10285-5Kumar M, Abbas Z, Azami M, et al. Asian Pacific association for the study of liver (APASL) guidelines: hepatitis B virus in pregnancy. Hepatol Int. 2022;16(2):211–53. https://doi.org/10.1007/s12072-021-10285-5Wang H, Fang JW, Gu ZW, et al. Application of hepatitis B immunoglobulin in prevention of mother-to-child transmission of chronic hepatitis B in HBsAg and HBeAg-­positive mother. J Obstet Gynaecol. 2022;42(5):877–82. https://doi.org/10.1080/01443615.2021.1946495Wang H, Fang JW, Gu ZW, et al. Application of hepatitis B immunoglobulin in prevention of mother-to-child transmission of chronic hepatitis B in HBsAg and HBeAg-­positive mother. J Obstet Gynaecol. 2022;42(5):877–82. https://doi.org/10.1080/01443615.2021.1946495Майер К-П. Гепатит и последствия гепатита. М.: ГЭОТАР-МЕД; 2004. EDN: QLFYMVMaier K-P. Hepatitis and its consequences. Moscow: GEOTAR-MED; 2004 (In Russ.). EDN: QLFYMVКоновалова ЕА, Калинина ЕН, Кормщикова ЕС и др. Лекарственные препараты иммуноглобулина человека против гепатита В: вопросы стандартизации. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2025;25(2):170–81. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2025-621Konovalova EA, Kalinina EN, Kormshchikova ES, et al. Human hepatitis B immunoglobulins: Standardisation issues. Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2025;25(2):170–81 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2221-996X-2025-621Супотницкий МВ, Елапов АА, Борисевич ИВ и др. Иммуноглобулины для внутривенного введения в аспекте показателей качества, эффективности и безопасности. Успехи современного естествознания. 2015;(5):84–94. EDN: UCMJFBSupotnitskiy MV, Elapov AA, Borisevich IV, et al. Intravenous mmunoglobulins in the view of quality, efficacy and safety profiles. Advances in Current Natural Sciences. 2015;(5):84–94 (In Russ.). EDN: UCMJFBМукомолов СЛ, Михайлов МИ. Применение иммуноглобулина против гепатита В для профилактики этой инфекции. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014;(1):47–54. EDN: RYMGIHMukomolov SL, Mikhailov MI. Use of immunoglobulin against hepatitis B for the prevention of this infection. Epidemiology and Infectious Diseases. Current Items. 2014;(1):47–54 (In Russ.). EDN: RYMGIHZuckerman JN. Review: Hepatitis B immune globulin for prevention of hepatitis B infection. J Med Virol. 2007;79(7):919–21. https://doi.org/10.1002/jmv.20816Zuckerman JN. Review: Hepatitis B immune globulin for prevention of hepatitis B infection. J Med Virol. 2007;79(7):919–21. https://doi.org/10.1002/jmv.20816Loomba R, Rowley AK, Wesley R, et al. Hepatitis B immunoglobulin and Lamivudine improve hepatitis B-related outcomes after liver transplantation: Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(6):696–700. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2008.02.055Loomba R, Rowley AK, Wesley R, et al. Hepatitis B immunoglobulin and Lamivudine improve hepatitis B-related outcomes after liver transplantation: Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(6):696–700. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2008.02.055Lee WC, Chou HS, Wu TH, et al. Low-dose anti-hepatitis B immunoglobulin regimen as prophylaxis for hepatitis B recurrence after liver transplantation. Transpl Infect Dis. 2019;21(6):e13190. https://doi.org/10.1111/tid.13190Lee WC, Chou HS, Wu TH, et al. Low-dose anti-hepatitis B immunoglobulin regimen as prophylaxis for hepatitis B recurrence after liver transplantation. Transpl Infect Dis. 2019;21(6):e13190. https://doi.org/10.1111/tid.13190Park JS, Gayam V, Pan CQ. Review article: Preventing hepatitis B graft infection in hepatitis B patients after liver transplantation: immunoglobulin vs anti-­virals. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):944–54. https://doi.org/10.1111/apt.15999Park JS, Gayam V, Pan CQ. Review article: Preventing hepatitis B graft infection in hepatitis B patients after liver transplantation: immunoglobulin vs anti-­virals. Aliment Pharmacol Ther. 2020;52(6):944–54. https://doi.org/10.1111/apt.15999Wang P, Tam N, Wang H, et al. Is hepatitis B immunoglobulin necessary in prophylaxis of hepatitis B recurrence after liver transplantation? A meta-analysis. PLoS One. 2014;9(8):e104480. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104480Wang P, Tam N, Wang H, et al. Is hepatitis B immunoglobulin necessary in prophylaxis of hepatitis B recurrence after liver transplantation? A meta-analysis. PLoS One. 2014;9(8):e104480. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0104480Сперанская ВН, Петровских ВИ, Селезнева НР и др. Разработка метода определения Fc-функции препаратов иммуноглобулинов. В кн.: Перспективы развития производства и применения иммунобиологических препаратов в XXI веке. Пермь; 2018. С. 284–8. EDN: XWGAFFSperanskaya VN, Petrovskikh VI, Seleznyova NR, et al. Development of a method for determining Fc function of immunoglobulin preparations. In: Prospects for the development of the production and use of immunobiological drugs in the 21th century. Perm; 2018. P. 284–8 (In Russ.). EDN: XWGAFFKurkela R, Vuolas L, Vihko P. Preparation of F(ab’)2 fragments from monoclonal mouse IgG1 suitable for use in radioimaging. J Immunol Methods. 1988;110(2):229–36. https://doi.org/10.1016/0022-1759(88)90108-1Kurkela R, Vuolas L, Vihko P. Preparation of F(ab’)2 fragments from monoclonal mouse IgG1 suitable for use in radioimaging. J Immunol Methods. 1988;110(2):229–36. https://doi.org/10.1016/0022-1759(88)90108-1Wessler S, Reimer SM, Sheps MC. Biologic assay of a thrombosis-inducing activity in human serum. J Appl Physiol. 1959;14:943–6. https://doi.org/10.1152/jappl.1959.14.6.943Wessler S, Reimer SM, Sheps MC. Biologic assay of a thrombosis-inducing activity in human serum. J Appl Physiol. 1959;14:943–6. https://doi.org/10.1152/jappl.1959.14.6.943Wessler S, Reiner L, Freiman D, et al. Serum induced thrombosis studies of its induction and evolution under controlled conditions in vivo. Circulation. 1959;20:864–74. https://doi.org/10.1161/01.cir.20.5.864Wessler S, Reiner L, Freiman D, et al. Serum induced thrombosis studies of its induction and evolution under controlled conditions in vivo. Circulation. 1959;20:864–74. https://doi.org/10.1161/01.cir.20.5.864Петров ВФ, Николаева АМ, Казьянин АВ и др. Противовирусный препарат и способ получения иммуноглобулина для профилактики и лечения вирусных заболеваний. Патент РФ № 2144379; 1999. EDN: PYWECFPetrov VF, Nikolaeva AM, Kazyanin AV, et al. Antiviral preparation and method of preparing immunoglobulin for prophylaxis and treatment of patient with viral diseases. Patent of the Russian Federation No. 2144379; 1999 (In Russ.). EDN: PYWECFНиколаева АМ, Разумихин МВ, Перевозчиков АБ и др. Способ получения иммуноглобулина G для внутривенного введения. Евразийский патент № 043526; 2023.Nikolaeva AM, Razumikhin MV, Perevozchikov AB, et al. A method for obtaining immunoglobulin G for intravenous administration. Eurasian Patent No. 043526; 2023 (In Russ.).Николаева АМ, Разумихин МВ, Смолянова ТИ и др. Способ получения иммуноглобулина G против COVID-19. Евразийский патент № 044535; 2023.Nikolaeva AM, Razumikhin MV, Smolyanova TI, et al. The method of obtaining immunoglobulin G against COVID-19. Eurasian Patent No. 044535; 2023 (In Russ.).Зубкова НВ, Николаева АМ, Иванов АВ и др. Разработка оптимальных условий нанофильтрации в технологии производства иммуноглобулина G человека нормального для внутривенного введения. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023;23(3–1):400–10. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-400-410Zubkova NV, Nikolaeva AM, Ivanov AV, et al. Determination of optimum nanofiltration conditions for the manufacturing process of human normal immunoglobulin G for intravenous administration. Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2023;23(3–1):400–10 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-400-410Донюш ЕК. Использование внутривенных иммуноглобулинов в клинической практике. Вопросы современной педиатрии. 2011;10(2):49–63. EDN: NWEHBRDonyush EK. Use of intravenous immunoglobulins in clinical practice. Current Pediatrics. 2011;10(2):49–63 (In Russ.). EDN: NWEHBR

The authors declare that there are no conflicts of interest present.