Барыбина Татьяна Николаевна
ул. Заводская, д. 3, корп. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область, 188663
Tatiana N. Barybina
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
Фаустова Наталья Михайловна, канд. хим. наук
ул. Заводская, д. 3, корп. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область, 188663
Natalia M. Faustova, Cand. Sci. (Chem.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
Карлина Марина Валерьевна, канд. биол. наук
ул. Заводская, д. 3, корп. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область, 188663
Marina V. Karlina, Cand. Sci. (Biol.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
Косман Вера Михайловна, канд. фарм. наук
ул. Заводская, д. 3, корп. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область, 188663
Vera M. Kosman, Cand. Sci. (Pharm.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
Солодков Павел Павлович
проспект Академика Лаврентьева, д. 8/2, г. Новосибирск, 630090
Pavel P. Solodkov
8/2 Academician Lavrentyev Ave, Novosibirsk 630090
Кулемзин Сергей Викторович, канд. биол. наук
проспект Академика Лаврентьева, д. 8/2, г. Новосибирск, 630090
Sergey V. Kulemzin, Cand. Sci. (Biol.)
8/2 Academician Lavrentyev Ave, Novosibirsk 630090
Макарова Марина Николаевна, д-р мед. наук
ул. Заводская, д. 3, корп. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область, 188663
Marina N. Makarova, Dr. Sci. (Med.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
Макаров Валерий Геннадьевич, д-р мед. наук
ул. Заводская, д. 3, корп. 245, г.п. Кузьмоловский, Всеволожский район, Ленинградская область, 188663
Valery G. Makarov, Dr. Sci. (Med.)
3/245 Zavodskaya St., Kuzmolovsky urban-type settlement, Vsevolozhsky district, Leningrad region 188663
ВВЕДЕНИЕ. Оценка фармакокинетики препаратов на основе моноклональных антител требует тщательного выбора релевантных моделей животных для обеспечения трансляционной значимости данных. Для решения этой проблемы проведена оценка фармакокинетических параметров двух человеческих моноклональных антител, нейтрализующих SARS-CoV-2, на двух видах лабораторных животных — сирийских хомяках и мышах.
ЦЕЛЬ. Оценка фармакокинетических параметров моноклональных антител человека IgG1 каппа (МКАТ iC1 и МКАТ iB20), нейтрализующих SARS-CoV-2, после однократного внутривенного введения сирийским хомякам и аутбредным мышам линии ICR CD1.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Пилотное исследование выполнено на 15 самцах сирийских хомяков, которым однократно внутривенно вводили МКАТ iC1 в дозе 5 мг/кг. Отбор проб крови проводили до введения и в 10 временных точках в течение 144 ч. В основном исследовании мышам ICR CD1 (4 группы по 60 животных) однократно внутривенно вводили МКАТ iC1 и МКАТ iB20 в дозах 5 и 50 мг/кг. Отбор проб крови проводили до введения и в 11 временных точках в течение 504 ч. Концентрацию антител в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Методики ИФА валидировали по следующим показателям: селективность, нижний предел количественного определения, калибровочный диапазон, правильность, прецизионность, стабильность аналита. Фармакокинетические параметры (максимальная концентрация — Cmax, площадь под кривой «концентрация — время» — AUC0–t, среднее время удерживания — MRT, период полувыведения — T1/2, клиренс — Cl) рассчитывали внемодельным методом статистических моментов.
РЕЗУЛЬТАТЫ. Валидированы методики иммуноферментного определения МКАТ iC1 и iB20 в сыворотке крови мышей в аналитическом диапазоне 1,25–25,0 и 1,5–20,0 мкг/мл соответственно. Параметры Cmax, AUC0–t, AUC0–∞ статистически значимо возрастали с увеличением дозы для обоих антител. После введения мышам МКАТ iC1 в дозах 5 и 50 мг/кг значения Cmax составили около 235 и 1228 мкг/мл, AUC0–t — 6458 и 71 193 ч×мкг/мл. Для МКАТ iB20 значения Cmax составили около 359 и 4442 мкг/кг, AUC0–t — 6344 и 76 251 ч×мкг/мл соответственно. Параметры MRT и T1/2 не зависели от введенной дозы. В совокупности с низкими значениями клиренса это свидетельствует о длительной циркуляции аналитов в системном кровотоке.
ВЫВОДЫ. Определены фармакокинетические параметры МКАТ iC1 и iB20 при однократном введении сирийским хомякам и мышам ICR CD1. Установлена дозозависимость ключевых параметров (Cmax, AUC0–t). Полученные результаты служат основанием для дальнейшей доклинической и клинической разработки препаратов.
INTRODUCTION. Еvaluation of pharmacokinetics of monoclonal antibodies (mAb) products requires careful selection of the relevant animal models to ensure translational relevance of the data. To solve this problem, the pharmacokinetic parameters of two human monoclonal antibodies neutralising SARS-CoV-2 were evaluated in two types of laboratory animals — Syrian hamsters and mice.
AIM. This study aimed to evaluate the pharmacokinetic parameters of two different human IgG1 kappa antibodies (mAb iC1 and mAb iB20) neutralising SARS-CoV-2 after a single intravenous administration to Syrian hamsters and ICR CD1 outbred mice.
MATERIALS AND METHODS. A pilot study was performed on 15 male Syrian hamsters who received a single 5 mg/kg intravenous dose of mAb iC1. Blood samples were collected prior to administration and at 10 time points for 144 hours. In the main study, ICR CD1 mice (4 groups of 60 animals) received single intravenous doses of mAb iC1 and mAb iB20 at doses of 5 and 50 mg/kg. Blood samples were collected prior to administration and at 11 time points for 504 hours. Serum antibody concentrations were determined by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). The ELISA assay was validated by following parameters: selectivity, lower limit of quantitation, calibration range, accuracy, precision, and analyte stability. Pharmacokinetic parameters — mean maximum concentration (Cmax), area under the curve (AUC0–t), mean residence time (MRT), half-life (T1/2), and clearance (Cl) — were calculated using model-independent method of statistical moments.
RESULTS. The ELISA assays for mAb iC1 and mAb iB20 in animal blood serum were validated in the analytical range of 1.25–25.0 μg/mL and 1.25–20.0 μg/mL, respectively. Cmax, AUC0–t, and AUC0–∞ increased significantly with the dose for both antibodies. After administration of 5 and 50 mg/kg mAb iC1 to mice the mean Cmax values were about 235 and 1228 μg/mL, AUC0–t — 6458 and 71,193 h×μg/mL. For mAb iB20 Cmax values were about 359 and 4442 μg/kg, AUC0–t — 6344 and 76,251 h×μg/mL, respectively. MRT and T1/2 values did not depend on the administered dose. Combined with low clearance values, this indicates long-term presence of analytes in the bloodstream.
CONCLUSIONS. Pharmacokinetic parameters of mAb iC1 and mAb iB20 were determined after single administration to Syrian hamsters and ICR CD1 mice. Key parameters (Cmax, AUC0–t) were found to be dose-dependent. The obtained results can be used for further preclinical and clinical development of the medicinal products.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.