biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2024-24-4-363-376biopreparat-596Research ArticleТЕМА НОМЕРА: ИННОВАЦИОННЫЕ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫISSUE TOPIC: INNOVATIVE IMMUNOBIOLOGICALSБезопасность, иммуногенность и защитная активность препарата живой коклюшной вакцины ГамЖВК интраназального применения на экспериментальной модели детенышей обезьян Papio hamadryasSafety, immunogenicity, and protective efficacy of the intranasal live pertussis vaccine GamLPV in an infant monkey model (Papio hamadryas)https://orcid.org/0000-0001-9104-4014КубраваД. Т.KubravaD. T.

Кубрава Дженни Тамазовна

Гора Трапеция, д. 17, Сухум, 384900, Абхазия

Dzhenni T. Kubrava

17 Mount Trapezia, Sukhum 384900, Abkhazia

jenny-vanacha@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1509-0622МедковаА. Ю.MedkovaA. Yu.

Медкова Алиса Юрьевна, канд. мед. наук

ул. Гамалеи, д. 18, Москва, 123098

 

Alisa Yu. Medkova, Cand. Sci. (Med.)

18 Gamaleya St., Moscow 123098

baburida@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3275-0941МатуаА. З.MatuaA. Z.

Матуа Алиса Зауровна, канд. биол. наук, доц.

Гора Трапеция, д. 17, Сухум, 384900, Абхазия

Alice Z. Matua, Cand. Sci. (Biol.), Assoc. Prof.

17 Mount Trapezia, Sukhum 384900, Abkhazia

azmatua76@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3707-4874КонджарияИ. Г.KondzariyaI. G.

Конджария Ирина Георгиевна, канд. биол. наук, доц.

Гора Трапеция, д. 17, Сухум, 384900, Абхазия

Irina G. Kondzariya, Cand. Sci. (Biol.), Assoc. Prof.

17 Mount Trapezia, Sukhum 384900, Abkhazia

irinakonjaria@yandex.comhttps://orcid.org/0000-0002-4986-1392АмичбаА. А.AmichbaA. A.

Амичба Астанда Арнольдовна

Гора Трапеция, д. 17, Сухум, 384900, Абхазия

Astanda A. Amichba

17 Mount Trapezia, Sukhum 384900, Abkhazia

astanda999@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-0976-0770ТрапшХ. З.TrapshKh. Z.

Трапш Хамида Зурабовна

Гора Трапеция, д. 17, Сухум, 384900, Абхазия

Khamida Z. Trapsh

17 Mount Trapezia, Sukhum 384900, Abkhazia

trapsh_777@inbox.ruhttps://orcid.org/0009-0006-8240-8449ГамгияЛ. В.GamgiyaL. V.

Гамгия Лана Валерьяновна

Гора Трапеция, д. 17, Сухум, 384900, Абхазия

Lana V. Gamgiya

17 Mount Trapezia, Sukhum 384900, Abkhazia

gamgiya.l@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7478-3624КуликовС. В.KulikovS. G.

Куликов Сергей Вячеславович

ул. Гамалеи, д. 18, Москва, 123098

Sergey V. Kulikov

18 Gamaleya St., Moscow 123098

kulikov52@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1708-5453СиняшинаЛ. Н.SinyashinaL. N.

Синяшина Людмила Николаевна, д-р мед. наук

ул. Гамалеи, д. 18, Москва, 123098

Lyudmila N. Sinyashina, Dr. Sci. (Med.)

18 Gamaleya St., Moscow 123098

vasilissa7777@yandex.ruhttps://orcid.org/0009-0007-1436-4824МиквабияЗ. Я.MikvabiyaZ. Ya.

Миквабия Зураб Ясонович, д-р мед. наук, проф.

Гора Трапеция, д. 17, Сухум, 384900, Абхазия

Zurab Ya. Mikvabiya, Dr. Sci. (Med.), Prof.

17 Mount Trapezia, Sukhum 384900, Abkhazia

primat.ana@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8771-6092КаратаевГ. И.KarataevG. I.

Каратаев Геннадий Иванович, д-р биол. наук

ул. Гамалеи, д. 18, Москва, 123098

Gennadiy I. Karataev, Dr. Sci. (Biol.)

18 Gamaleya St., Moscow 123098

karataevgi@rambler.ruГосударственное научное учреждение «Институт экспериментальной патологии и терапии Академии наук Абхазии»АбхазияResearch Institute of Experimental Pathology and Therapy, Academy of Sciences of AbkhaziaAbkhaziaФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Research Center for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N.F. GamaleyaRussian Federation202422122024244363376Copyright © Кубрава Д.Т., Медкова А.Ю., Матуа А.З., Конджария И.Г., Амичба А.А., Трапш Х.З., Гамгия Л.В., Куликов С.В., Синяшина Л.Н., Миквабия З.Я., Каратаев Г.И., 20242024Кубрава Д.Т., Медкова А.Ю., Матуа А.З., Конджария И.Г., Амичба А.А., Трапш Х.З., Гамгия Л.В., Куликов С.В., Синяшина Л.Н., Миквабия З.Я., Каратаев Г.И.Kubrava D.T., Medkova A.Y., Matua A.Z., Kondzariya I.G., Amichba A.A., Trapsh K.Z., Gamgiya L.V., Kulikov S.G., Sinyashina L.N., Mikvabiya Z.Y., Karataev G.I.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/596ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ. Прогрессивный рост заболеваемости и младенческой смертности от коклюша обусловлен недостаточной эффективностью существующих вакцин как в России, так и в мире. Ранее разработанная в ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России живая рекомбинантная коклюшная вакцина интраназального применения ГамЖВК в клинических исследованиях с участием взрослых добровольцев продемонстрировала формирование длительного противобактерийного иммунитета. Для продолжения клинических исследований данной вакцины с участием добровольцев детского возраста, в том числе младенцев, необходимо проведение доклинических исследований ГамЖВК на экспериментальной модели новорожденных детенышей обезьян.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Изучение безопасности и иммуногенности вакцины ГамЖВК при интраназальной иммунизации детенышей обезьян Papio hamadryas и ее противобактерийной защитной активности от экспериментальной коклюшной инфекции.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. В работе использовали 20 обезьян вида павианов гамадрилов: 7 детенышей возрастом 1–1,5 мес., 7 матерей и 6 обезьян контрольной группы. Определяли динамику изменения количества специфических антител класса IgG к коклюшному токсину и филаментозному гемагглютигину (КТ+ФГА) в сыворотках крови животных методом ИФА и антител к антигенам Bordetella pertussis в реакции агглютинации (РА). ДНК B. pertussis в аспиратах регистрировали методом ПЦР в реальном времени.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Интраназальное введение вакцины ГамЖВК детенышам обезьян сопровождается продукцией специфических антител класса IgG (КТ+ФГА), увеличением титра общих противококлюшных антител в РА и не вызывает местных и общих реакций организма, а также изменений в общем и биохимическом анализах крови. Защитная активность исследуемой вакцины против экспериментальной коклюшной инфекции выражается отсутствием клинико-лабораторных признаков коклюша у иммунизированных животных по сравнению с группой контроля.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Показана безопасность и иммуногенность живой коклюшной вакцины интраназального применения ГамЖВК у новорожденных детенышей обезьян павианов гамадрилов. ГамЖВК представляется перспективной для ранней вакцинации младенцев, ревакцинации детей и взрослых, формирования коллективного семейного иммунитета против коклюша.

INTRODUCTION

INTRODUCTION. The current progressive increase in pertussis incidence and infant mortality rates is due to the insufficient effectiveness of existing vaccines, both in Russia and worldwide. Previous clinical trials showed that healthy adult volunteers developed long-term antibacterial immunity after vaccination with GamLPV, an intranasal recombinant live pertussis vaccine developed by the National Research Center for Epidemiology and Microbiology named after the honorary academician N. F. Gamaleya. Further clinical development of GamLPV in paediatric volunteers, including infants, requires preclinical studies in a newborn monkey model.

AIM

AIM. This study aimed to evaluate the safety, immunogenicity, and protective efficacy of the GamLPV vaccine in infant hamadryas baboons (Papio hamadryas) challenged with pertussis after intranasal vaccination.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. The study used 20 hamadryas baboons, including 7 infants aged 1–1.5 months, 7 mothers of these infants, and 6 control animals. The study examined the time course of changes in serum levels of specific IgG antibodies to pertussis toxin (PT) and filamentous haemagglutinin (FHA) by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), monitored changes in serum levels of Bordetella pertussis antibodies by agglutination immunoassay, and detected B. pertussis DNA in oropharyngeal aspirates by real-time polymerase chain reaction.

RESULTS

RESULTS. Intranasal GamLPV administration to infant baboons induced the production of specific IgG antibodies to PT and FHA (ELISA) and an increase in the total pertussis antibody titre (agglutination immunoassay). GamLPV did not cause any injection site or systemic reactions. There were no changes in complete blood counts and serum biochemistry profiles after vaccination. The protective efficacy of GamLPV against B. pertussis was demonstrated in challenge tests, where immunised animals had no clinical signs or laboratory findings indicative of pertussis in contrast to controls.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. The study demonstrated the safety and immunogenicity of the intranasal live pertussis vaccine GamLPV in newborn hamadryas baboons. GamLPV shows promise in the primary vaccination of infants, the revaccination of children and adults, and the development of herd immunity against pertussis in families.

коклюшживая коклюшная вакцинаинтраназальное применениеобезьяныпавианы гамадрилыPapio hamadryasэкспериментальная модельиммуногенностьбезопасностьзащитная активностьpertussislive pertussis vaccineintranasal administrationmonkeyshamadryas baboonsPapio hamadryasexperimental modelimmunogenicitysafetyprotective efficacyРабота выполнена в рамках государственного задания «Клиническое исследование инновационной живой вакцины интраназального применения для профилактики коклюша у взрослых и доклиническое изучение ее безопасности и иммуногенности на экспериментальной модели младенцев вида павиана гамадрила», № госрегистрации 121031700333-6This study was funded under State Assignment ‘A clinical trial of an innovative intranasal live vaccine for the prevention of pertussis in adults and a non-clinical study of the safety and immunogenicity of the vaccine in an infant hamadryas baboon model’ (R&D Registry No. 121031700333-6)ReferencesMacina D, Evans KE. Bordetella pertussis in school-age child­ren, adolescents, and adults: a systematic review of epidemiology, burden, and mortality in Africa. Infect Dis Ther. 2021;10(3):1097–113. https://doi.org/10.1007/s40121-021-00442-6Macina D, Evans KE. Bordetella pertussis in school-age child­ren, adolescents, and adults: a systematic review of epidemiology, burden, and mortality in Africa. Infect Dis Ther. 2021;10(3):1097–113. https://doi.org/10.1007/s40121-021-00442-6Macina D, Evans KE. Bordetella pertussis in school-age children, adolescents and adults: a systematic review of epidemiology and mortality in Europe. Infect Dis Ther. 2021;10(4):2071–118. https://doi.org/10.1007/s40121-021-00520-9Macina D, Evans KE. Bordetella pertussis in school-age children, adolescents and adults: a systematic review of epidemiology and mortality in Europe. Infect Dis Ther. 2021;10(4):2071–118. https://doi.org/10.1007/s40121-021-00520-9Басов АА, Высочанская СО, Цвиркун ОВ, Белова ТР, Адугюзелов СЭ, Жернов ЮВ и др. Критерии оценки эпидемиологической ситуации коклюша в Российской Федерации. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2024;23(1):4–13. https://doi.org/10.31631/2073-3046-2024-23-1-4-13Basov AA, Vysochanskaya SO, Tsvirkun OV, Belova TR, Aduguzelov SE, Zhernov YuV, et al. Criteria for assessing the epidemiological situation of pertussis in Russian Federation. Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2024;23(1):4–13 (In Russ.). https://doi.org/10.31631/2073-3046-2024-23-1-4-13Warfel JM, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(2):787–92. https://doi.org/10.1073/pnas.1314688110Warfel JM, Zimmerman LI, Merkel TJ. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(2):787–92. https://doi.org/10.1073/pnas.1314688110Сёмин ЕГ, Синяшина ЛН, Медкова АЮ, Каратаев ГИ. Конструирование рекомбинантных аттенуированных бактерий Bordetella pertussis генотипа ptxP3. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018;(4):33–41. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2018-4-33-41Semin EG, Sinyashina LN, Medkova AYu, Karataev GI. Construction of recombinant attenuated Bordetella pertussis bacteria of ptxP3 genotype. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2018;(4):33–41 (In Russ.). https://doi.org/10.36233/0372-9311-2018-4-33-41Li R, Lim A, Ow ST, Phoon MC, Locht C, Chow VT, et al. Development of live attenuated Bordetella pertussis strains expressing the universal influenza vaccine candidate M2e. Vaccine. 2011;29(33):5502–11. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.052Li R, Lim A, Ow ST, Phoon MC, Locht C, Chow VT, et al. Development of live attenuated Bordetella pertussis strains expressing the universal influenza vaccine candidate M2e. Vaccine. 2011;29(33):5502–11. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.052Jahnmatz M, Richert L, Al-Tawil N, Storsaeter J, Colin C, Bauduin C, et al. Safety and immunogenicity of the live attenuated intranasal pertussis vaccine BPZE1: a phase 1b, double-blind, randomised, placebo-controlled dose-escalation study. Lancet Infect Dis. 2020;20(11):1290–301. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30274-7Jahnmatz M, Richert L, Al-Tawil N, Storsaeter J, Colin C, Bauduin C, et al. Safety and immunogenicity of the live attenuated intranasal pertussis vaccine BPZE1: a phase 1b, double-blind, randomised, placebo-controlled dose-escalation study. Lancet Infect Dis. 2020;20(11):1290–301. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30274-7Джидарян АА, Матуа АЗ, Медкова АЮ, Сёмин ЕГ, Синяшина ЛН, Дьяков ИН и др. Безопасность и иммуногенность препарата живой коклюшной вакцины ГамЖВК интраназального применения на экспериментальной модели детенышей обезьян вида павиан гамадрил. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022;99(2):203–14. https://doi.org/10.36233/0372-9311-190Djidaryan AA, Matua AZ, Medkova AYu, Semin EG, Sinyashina LN, Dyakov IN, et al. Safety and immunogenicity of live intranasal pertussis vaccine GamLVP in the experimental infant hamadryas baboon model. Journal of Micro­biology, Epidemiology and Immunobiology. 2022;99(2):203–14 (In Russ.). https://doi.org/10.36233/0372-9311-190Кубрава ДТ, Медкова АЮ, Синяшина ЛН, Шевцова ЗВ, Матуа АЗ, Конджария ИГ и др. Экспериментальный коклюш у обезьян. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013;68(8):28–33. https://doi.org/10.15690/vramn.v68i8.720Kubrava DT, Medkova AYu, Sinyashina LN, Shevtsova ZV, Matua AZ, Kondzharia IG, et al. Experimental whooping cough of nonhuman primate. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2013;68(8):28–33 (In Russ.). https://doi.org/10.15690/vramn.v68i8.720National Research Council (US), Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Guide for the care and use of laboratory animals. 8th ed. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011.National Research Council (US), Committee for the Update of the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. Guide for the care and use of laboratory animals. 8th ed. Washington (DC): National Academies Press (US); 2011.Медкова АЮ, Синяшина ЛН, Румянцева ЮП, Ворони­на ОЛ, Кунда МС, Каратаев ГИ. Накопление авирулентных инсерционных Вvg-мутантов Bordetella pertussis при экспериментальной инфекции лабораторных мышей. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2013;28(4):22–6. EDN: RTWARTMedkova AYu, Sinyashina LN, Rumyantseva YuP, Voronina OL, Kunda MS, Karataev GI. Accumulation of avirulent Bordetella pertussis Вvg-mutants in the course of experimental whooping cough in mice. Molecular Genetics, Microbio­logy and Virology. 2013;28(4):156–61. EDN: RTWARTНестерова ЮВ, Медкова АЮ, Бабаченко ИВ, Сёмин ЕГ, Калисникова ЕЛ, Синяшина ЛН, Каратаев ГИ. Клинико-диагностическое значение генетических маркеров Bordetella pertussis у контактных лиц в семейных очагах. Журнал инфектологии. 2019;11(1):17–24. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-1-17-24Nesterova YuV, Medkova AYu, Babachenko IV, Semin EG, Kalisnikova EL, Sinyashina LN, Karataev GI. Clinical-­diagnostic value of Bordetella pertussis genetic markers in contact persons in familial foci. Journal Infectology. 2019;11(1):17–24 (In Russ.). https://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-1-17-24Медкова АЮ, Синяшина ЛН, Амичба АА, Сёмин ЕГ, Шевцова ЗВ, Матуа АЗ и др. Доклинические исследования безопасности, иммуногенности и защитной активности аттенуированных бактерий на экспериментальной модели Macaca mulatta. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2020;97(4):312–23. https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-4-3Medkova AYu, Sinyashina LN, Amichba AA, Semin EG, Shevtsova ZV, Matua AZ et al. Preclinical studies of safety, immunogenicity and protective activity of attenuated Bordetella pertussis bacteria on the Macaca mulatta model. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2020;97(4):312–23 (In Russ.). https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-4-3Медкова АЮ, Лиджиева АА, Сёмин ЕГ, Синяшина ЛН, Сюндюкова РА, Дьяков ИН и др. Клинические исследования безопасности и переносимости живой вакцины интраназального применения для профилактики коклюша. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021;10(1):114–9. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-1-114-119Medkova AYu, Lidzhieva AA, Semin EG, Sinyashina LN, Sioundioukova RA, Dyakov IN, et al. A clinical study of the safety and tolerability of live nasal vaccines for the prevention of pertussis. Drug Development & Registration, 2021;10(1):114–9 (In Russ.). https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-1-114-119Каратаев ГИ, Синяшина ЛН, Медкова АЮ, Сёмин ЕГ, Шевцова ЗВ, Матуа АЗ и др. Инсерционная инактивация оперона вирулентности в популяции персистирующих бактерий Bordetella pertussis. Генетика. 2016;52(4):422–30. https://doi.org/10.7868/S0016675816030085Karataev GI, Sinyashina LN, Medkova AYu, Semin EG, Shevtsova ZV, Matua AZ et al. Insertional inactivation of virulence operon in population of persistent Bordetella pertussis bacteria. Russian Journal of Genetics. 2016;52(4):370–7. https://doi.org/10.7868/S0016675816030085Медкова АЮ, Лиджиева АА, Сёмин ЕГ, Синяшина ЛН, Сюндюкова РА, Снегирева НА и др. Иммуногенность препарата «Живая вакцина интраназального применения для профилактики коклюша» (ГамЖВК) при однократном применении у здоровых добровольцев. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021;98(6):706–20. https://doi.org/10.36233/0372-9311-194Medkova AYu, Lidzhiyeva AA, Semin EG, Sinyashina LN, Syundyukova RA, Snegireva NA et al. Immunogenicity of the drug “Live intranasal vaccine for the prevention of pertussis” (GamLPV) with a single use in healthy volunteers. Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunobiology. 2021;98(6):706–20 (In Russ.). https://doi.org/10.36233/0372-9311-194Kilgore PE, Salim AM, Zervos MJ, Schmitt HJ. Pertussis: microbiology, disease, treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev. 2016;29(3):449–86. https://doi.org/10.1128/CMR.00083-15Kilgore PE, Salim AM, Zervos MJ, Schmitt HJ. Pertussis: microbiology, disease, treatment, and prevention. Clin Microbiol Rev. 2016;29(3):449–86. https://doi.org/10.1128/CMR.00083-15

The authors declare that there are no conflicts of interest present.