biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2024-24-1-76-90biopreparat-547Research ArticleТЕМА НОМЕРА: СТАНДАРТИЗАЦИЯ И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВISSUE TOPIC: STANDARDISATION AND QUALITY CONTROL OF BIOLOGICALSАнализ качества вакцины БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря с помощью контрольных карт ШухартаQuality analysis of BCG vaccine for bladder cancer immunotherapy using Shewhart control chartshttps://orcid.org/0000-0003-2134-9159СавинаА. А.SavinaA. A.

Савина Анна Александровна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Anna A. Savina

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

savina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5786-9159ВоропаевА. А.VoropaevA. A.

Воропаев Андрей Андреевич

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Andrey A. Voropaev

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

voropaev@expmed.ruhttps://orcid.org/0009-0002-9803-2897АлесинаА. А.AlesinaA. A.

Алесина Анна Алексеевна

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Anna A. Alesina

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

alesina@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202406022024241Стандартизация и контроль качества биологических лекарственных препаратов7690Copyright © Савина А.А., Воропаев А.А., Алесина А.А., 20242024Савина А.А., Воропаев А.А., Алесина А.А.Savina A.A., Voropaev A.A., Alesina A.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/547АКТУАЛЬНОСТЬ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Сложность стандартизации иммунобиологических лекарственных препаратов, в том числе вакцины БЦЖ, обусловливает необходимость совершенствования статистического подхода к анализу стабильности показателей качества препарата. Одним из инструментов анализа качества являются контрольные карты Шухарта (ККШ), использование которых позволяет выявлять и анализировать тренды изучаемых процессов как в режиме реального времени, так и ретроспективно.

ЦЕЛЬ

ЦЕЛЬ. Оценка показателей качества вакцины БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря с применением контрольных карт Шухарта для мониторинга стабильности процессов производства и проведения испытаний по показателям качества.

РЕЗУЛЬТАТЫ

РЕЗУЛЬТАТЫ. Значение коэффициента корреляции (r) при анализе данных производителя и ИЦ составило от 0,34 до 0,70. Проверка данных испытательного центра с помощью критерия согласия Пирсона выявила нормальное распределение для показателей качества: «Дисперсность» (χ²=14,03) и «Потеря в массе при высушивании» (χ²=4,93). При анализе ККШ по показателям качества «Потеря в массе при высушивании» и «Специфическая активность» были обнаружены признаки выхода процесса производства и/или процесса проведения испытания при оценке качества из состояния статистической управляемости. При мониторинге показателей качества «Общее содержание бактерий» и «Дисперсность» выявлено, что было достигнуто состояние статистической управляемости. Определены контрольные границы для дальнейшего мониторинга стабильности результатов по показателю «Дисперсность» в реальном времени.

ВЫВОДЫ

ВЫВОДЫ. Подтверждена применимость ККШ для оценки качества вакцины БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыря при проведении контроля в испытательном центре. Показана необходимость внедрения постоянного мониторинга стабильности показателей качества для повышения стандартизации процессов при производстве вакцины и методик проведения испытаний, что позволит обеспечить высокий уровень выпускаемой продукции.

SCIENTIFIC RELEVANCE

SCIENTIFIC RELEVANCE. The complexity of standardising immunobiologicals, including bacillus Calmette–Guérin (BCG) vaccines, requires improving the approach to statistical analysis of consistency in their quality indicators. Quality analysis tools include Shewhart control charts, which can be used for real-time and retrospective identification and analysis of trends in the processes of interest.

AIM

AIM. This study aimed to analyse quality indicators of a BCG vaccine for bladder cancer immuno­therapy using Shewhart control charts to monitor consistency in manufacturing processes and quality testing of vaccines.

MATERIALS AND METHODS

MATERIALS AND METHODS. The study involved a retrospective analysis of the bacterial concentration, dispersity index, loss-on-drying, and potency data obtained during the quality control of Imuron-vac, a BCG vaccine for bladder cancer immunotherapy, in the past 5 years. As part of the statistical data analysis, the authors calculated the means, investigated the corre­lation between the test results provided by the manufacturer and the quality control results obtained at the testing centre (TC), and checked the distributions for normality. Individuals and moving range control charts were plotted and analysed for each quality indicator.

RESULTS

RESULTS. The correlation coefficients (r) ranged from 0.34 to 0.70 for the data submitted by the manufacturer and the data obtained at the TC. Pearson’s goodness-of-fit test showed that the distribution of the quality control results obtained at the TC was normal, with χ² = 14.03 for the dispersity index values and χ² = 4.93 for the loss-on-drying measurements. Shewhart control charts for loss-on-drying and potency data suggested that the production process and/or the testing process deviated from the state of statistical control. Consistency monitoring of the bacterial concentration and the dispersity index showed that the state of statistical control was achieved. The authors established control limits for further real-time monitoring of the dispersity index consistency.

CONCLUSIONS

CONCLUSIONS. Shewhart control charts are applicable to the quality control of BCG vaccines for bladder cancer immunotherapy at the TC. Continuous monitoring of consistency in quality indicators is needed to improve the standardisation of vaccine production processes and testing methods, as this standardisation will result in high product quality.

анализ качествавакцина БЦЖ для иммунотерапии рака мочевого пузыряИмурон-вакконтрольные карты Шухартастабильность показателей качестваконтроль качествамониторинг стабильности производственного процессаquality analysisBCG vaccine for bladder cancer immunotherapyImuron-vacShewhart control chartsconsistency of quality indicatorsquality controlmonitoring of the production process stabilityРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00026-24-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР № 124022200103-5)The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 056-00026-24-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D reporting No. 124022200103-5)ReferencesJeong SH, Han JH, Jeong CW, Kim HH, Kwak C, Yuk HD, Ku JH. Clinical determinants of recurrence in pTa bladder cancer following transurethral resection of bladder tumor. BMC Cancer. 2022;22(1):631. https://doi.org/10.1186/s12885-022-09733-8Jeong SH, Han JH, Jeong CW, Kim HH, Kwak C, Yuk HD, Ku JH. Clinical determinants of recurrence in pTa bladder cancer following transurethral resection of bladder tumor. BMC Cancer. 2022;22(1):631. https://doi.org/10.1186/s12885-022-09733-8Коняшкина СЮ, Рева СА, Петров СБ. Лабораторные предикторы ответа на внутрипузырную БЦЖ-терапию у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря. Вестник урологии. 2022;10(4):155–64. https://doi.org/10.21886/2308-6424-2022-10-4-155-164Konyashkina SYu, Reva SA, Petrov SB. Laboratory predictors to intravesical BCG therapy response in patients with non-muscle invasive bladder cancer. Urology Herald. 2022;10(4):155–64 (In Russ.) https://doi.org/10.21886/2308-6424-2022-10-4-155-164Herr HW, Morales A. History of bacillus Calmette-Guerin and bladder cancer: an immunotherapy success story. J Urol. 2008;179(1):53–6. https://doi.org/10.1016/j.juro.2007.08.122Herr HW, Morales A. History of bacillus Calmette-Guerin and bladder cancer: an immunotherapy success story. J Urol. 2008;179(1):53–6. https://doi.org/10.1016/j.juro.2007.08.122Jiang S, Redelman-Sidi G. BCG in bladder cancer immunotherapy. Cancers (Basel). 2022;14(13):3073. https://doi.org/10.3390/cancers14133073Jiang S, Redelman-Sidi G. BCG in bladder cancer immunotherapy. Cancers (Basel). 2022;14(13):3073. https://doi.org/10.3390/cancers14133073Mukherjee N, Julián E, Torrelles JB, Svatek RS. Effects of Mycobacterium bovis Calmette et Guérin (BCG) in oncotherapy: bladder cancer and beyond. Vaccine. 2021;39(50):7332–40. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.09.053Mukherjee N, Julián E, Torrelles JB, Svatek RS. Effects of Mycobacterium bovis Calmette et Guérin (BCG) in oncotherapy: bladder cancer and beyond. Vaccine. 2021;39(50):7332–40. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.09.053Солонин СИ. Метод контрольных карт. М.–Берлин: Директ-Медиа; 2015. EDN: VQENBJ.Solonin SI. Control charts method. Moscow–Berlin: Direct-Media; 2015 (In Russ.). EDN: VQENBJ.Шпер ВЛ. Инструменты качества и не только! Часть 7. Контрольные карты Шухарта (продолжение). Методы менеджмента качества. 2022;(2):48–54. EDN: CSBWIHShper VL. Quality tools and something more! Part 7. Shewhart control charts (continued). Methods of Quality Management. 2022;(2):48–54 (In Russ.). EDN: CSBWIHИльюченко ИЮ, Чернова АП. Мониторинг системы водоподготовки. Контрольные карты Шухарта. Лаборатория и производство. 2020;13(3–4):130–9. https://doi.org/10.32757/2619-0923.2020.3-4.13.130.139Ilyuchenko IYu, Chernova AP. Water treatment monitoring systems. Shewhart control charts. Laboratory and Production. 2020;13(3–4):130–9 (In Russ.). https://doi.org/10.32757/2619-0923.2020.3-4.13.130.139Zhu Fugen. Application of Shewhart control charts in the inspection of pharmaceutical manufacturing process. Int J Pharm Chem. 2019;5(1):1–11. https://doi.org/10.11648/j.ijpc.20190501.11Zhu Fugen. Application of Shewhart control charts in the inspection of pharmaceutical manufacturing process. Int J Pharm Chem. 2019;5(1):1–11. https://doi.org/10.11648/j.ijpc.20190501.11Suman G, Prajapati DR. Control chart applications in healthcare: a literature review. Int J Metrol Qual Eng. 2018;(9):5. https://doi.org/10.1051/ijmqe/2018003Suman G, Prajapati DR. Control chart applications in healthcare: a literature review. Int J Metrol Qual Eng. 2018;(9):5. https://doi.org/10.1051/ijmqe/2018003Савина АА, Александрова НВ, Немировская ТИ. Мониторинг показателей качества вакцин для профилактики туберкулеза методом контрольных карт Шухарта. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023;23(3):310–20. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-310-320Savina AA, Aleksandrova NV, Nemirovskaya TI. Using Shewhart charts to monitor quality characteristics of preventive vaccines for tuberculosis. Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2023;23(3):310–20 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-310-320Фадейкина ОВ, Воропаев АА, Давыдов ДС, Волкова РА. Оценка неопределенности результатов измерений при определении потери в массе при высушивании биологических лекарственных препаратов. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2023;23(3–1):452–62. https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-452-462Fadeikina OV, Voropaev AA, Davydov DS, Volkova RA. Estimation of measurement uncertainty for the determination of loss on drying of biologicals. Biological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2023;23(3–1):452–62 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2221-996X-2023-23-3-1-452-462Moghawry HM, Rashed ME, Gomaa K, AbdelGhani S, Dishisha T. Development of a fast and precise potency test for BCG vaccine viability using flow cytometry compared to MTT and colony-forming unit assays. Sci Rep. 2023;13(1):11606. https://doi.org/10.1038/s41598-023-38657-xMoghawry HM, Rashed ME, Gomaa K, AbdelGhani S, Dishisha T. Development of a fast and precise potency test for BCG vaccine viability using flow cytometry compared to MTT and colony-forming unit assays. Sci Rep. 2023;13(1):11606. https://doi.org/10.1038/s41598-023-38657-xYang YC, Tsai MH, Cheng HF. Determine the potency of BCG vaccines by flow cytometer. Biotechnol Biotechnol Equip. 2011;(25):2394–8. https://doi.org/10.5504/BBEQ.2011.0048Yang YC, Tsai MH, Cheng HF. Determine the potency of BCG vaccines by flow cytometer. Biotechnol Biotechnol Equip. 2011;(25):2394–8. https://doi.org/10.5504/BBEQ.2011.0048Singh Jadaun GP, Kasana H, Malik N. Quality control testing of BCG vaccine: current practices and technological advancements. Int J Vaccine Res. 2016;1(1):4. https://doi.org/10.15226/2473-2176/1/1/00103Singh Jadaun GP, Kasana H, Malik N. Quality control testing of BCG vaccine: current practices and technological advancements. Int J Vaccine Res. 2016;1(1):4. https://doi.org/10.15226/2473-2176/1/1/00103Gweon E, Choi C, Kim J, Kim B, Kang H, Park T, et al. Development of a new approach to determine the potency of bacille Calmette–Guérin vaccines using flow cytometry. Osong Public Health Res Perspect. 2017;8(6):389–96. https://doi.org/10.24171/j.phrp.2017.8.6.06Gweon E, Choi C, Kim J, Kim B, Kang H, Park T, et al. Development of a new approach to determine the potency of bacille Calmette–Guérin vaccines using flow cytometry. Osong Public Health Res Perspect. 2017;8(6):389–96. https://doi.org/10.24171/j.phrp.2017.8.6.06Федорова ОВ, Понкратова СА, Валеева РТ, Исламгулов ИР. Питательные среды в производствах медицинских и ветеринарных препаратов. Вестник Технологического университета. 2017;20(4):130–3. EDN: XYEEVXFedorova OV, Ponkratova SA, Valeeva RT, Islamgulov IR. Growth media in the production of medicinal products for human and veterinary use. Bulletin of Technological University. 2017;20(4):130–3 (In Russ.). EDN: XYEEVXЛарионова ЕЕ, Андриевская ИЮ, Андреевская СН, Смирнова ТГ, Севастьянова ЭВ. Культуральный метод исследования микобактерий. Плотные питательные среды. Вестник Центрального научно-исследовательского института туберкулеза. 2020;(3):75–86. https://doi.org/10.7868/S2587667820030103Larionova EE, Andrievskaya IYu, Andreevskaya SN, Smirnova TG, Sevastianova EV. Culture method for studying mycobacteria. Solid growth media. CTRI Bulletin. 2020;(3):75–86 (In Russ.).

The authors declare that there are no conflicts of interest present.