biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2023-23-4-513-529biopreparat-516Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSСовременные нормативные требования к проведению клинических исследований вакцин против вирусных инфекцийCurrent regulatory requirements for clinical trials of viral vaccineshttps://orcid.org/0000-0001-6624-2692СолдатовА. А.SoldatovA. A.

Солдатов Александр Алексеевич, д-р мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Aleksandr A. Soldatov, Dr. Sci. (Med.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Soldatov@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0940-8080ГоренковД. В.GorenkovD. V.

Горенков Дмитрий Витальевич

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Dmitry V. Gorenkov

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

gorenkov@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9377-1378АвдееваЖ. И.AvdeevaZh. I.

Авдеева Жанна Ильдаровна, д-р мед. наук, проф.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Zhanna I. Avdeeva, Dr. Sci. (Med.), Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

avdeeva@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4891-973XМеркуловВ. А.MerkulovV. A.

Меркулов Вадим Анатольевич, д-р мед. наук, проф.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Vadim A. Merkulov, Dr. Sci. (Med.), Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

merkulov@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202317122023234513529Copyright © Солдатов А.А., Горенков Д.В., Авдеева Ж.И., Меркулов В.А., 20232023Солдатов А.А., Горенков Д.В., Авдеева Ж.И., Меркулов В.А.Soldatov A.A., Gorenkov D.V., Avdeeva Z.I., Merkulov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/516Актуальность

Актуальность. С учетом разработки в последнее время множества вакцин на основе новых технологических платформ особо большое значение приобретает обновление нормативных требований к вакцинным препаратам. Актуальной представляется разработка гармонизированных подходов в рамках национальных руководств и нормативных документов Евразийского экономического союза (ЕАЭС), регламентирующих проведение клинических исследований вирусных вакцин.

Цель

Цель. Анализ нормативных национальных и международных требований, регламентирующих проведение клинических исследований эффективности и безопасности вакцин для профилактики вирусных инфекционных заболеваний.

Обсуждение

Обсуждение. Проведен анализ разработанных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и ведущими регуляторными органами руководств, касающихся различных аспектов проведения клинических исследований вирусных вакцин. В руководствах особое внимание уделено вопросам иммуногенности вакцин. Существенной проблемой для оценки эффективности вакцин является отсутствие обоснованных иммунных коррелятов защиты для большинства инфекций. Допускается проведение связующих исследований иммуногенности с целью расширения показаний на другие популяции вакцинируемых (например, по возрасту). Для регистрационной оценки безопасности минимальный объем выборки должен включать не менее 3000 вакцинированных. При проведении исследований безопасности для некоторых вакцин необходимо оценивать риск усиления инфекционного заболевания, связанного с введением вакцины, и развития вакциноиндуцированных заболеваний.

Заключение

Заключение. Требования ВОЗ и ведущих мировых регуляторных органов к проведению клинических исследований вирусных вакцин в целом являются сходными и могут рассматриваться как взаимодополняющие при разработке новых, гармонизированных в соответствии с международными подходами национальных руководств или руководств ЕАЭС по клиническим исследованиям.

Scientific relevance

Scientific relevance. In recent years, the development of various vaccines based on novel platforms has underscored the significance of updating regulatory requirements for vaccines. Consequently, clinical trials of viral vaccines need harmonised approaches within national guidelines and the Eurasian Economic Union (EAEU) regulatory framework.

Aim

Aim. This study aimed to analyse national and international requirements for clinical trials of the efficacy and safety of preventive viral vaccines.

Discussion

Discussion. This article presents an analysis of the guidelines issued by the WHO and leading regulatory authorities on different aspects of clinical trials of viral vaccines. These guidelines place particular emphasis on the immunogenicity of vaccines. The lack of well-established immune correlates of protection for most infections presents a significant problem for assessing the effectiveness of vaccines. Immunobridging studies may be conducted to expand vaccine indications to different populations (such as a new age group). The size of the prelicensure safety database should include data on at least 3,000 vaccinated study participants. For some vaccines, safety studies must assess the risk of disease onset or enhancement due to vaccination.

Conclusions

Conclusions. The clinical trial requirements for viral vaccines have been substantially aligned by the WHO and major international regulatory authorities, thereby facilitating the development of harmonised national or EAEU guidelines.

вакцинывирусные вакциныклинические исследованияразработка вакциннормативное регулированиеиммунный коррелят защитыиммуногенностьбезопасностьнежелательные явлениясвязующие исследованияvaccinesviral vaccinesclinical studiesclinical trialsvaccine developmentregulatory controlimmune correlate of protectionimmunogenicitysafetyadverse eventsbridging studiesРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00052-23-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022000147-4).The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 056-00052-23-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D reporting No. 121022000147-4).ReferencesPlotkin SA, Gilbert PB. Nomenclature for immune correlates of protection after vaccination. Clin Infect Dis. 2012;54(11):1615–7. https://doi.org/10.1093/cid/cis238Plotkin SA, Gilbert PB. Nomenclature for immune correlates of protection after vaccination. Clin Infect Dis. 2012;54(11):1615–7. https://doi.org/10.1093/cid/cis238Arora M, Lakshmi R. Vaccines — safety in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021;76:23–40. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2021.02.002Arora M, Lakshmi R. Vaccines — safety in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021;76:23–40. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2021.02.002Sebghati M, Khalil A. Uptake of vaccination in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021;76:53–65. https://doi.org/10.1016%2Fj.bpobgyn.2021.03.007Sebghati M, Khalil A. Uptake of vaccination in pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021;76:53–65. https://doi.org/10.1016%2Fj.bpobgyn.2021.03.007Cohen-Abbo A, Culley BS, Reed GW, Sannella EC, Mace RL, Robertson SE, Wright PF. Seroresponse to trivalent oral poliovirus vaccine as a function of dosage interval. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):100–6. https://doi.org/10.1097/00006454-199502000-00004Cohen-Abbo A, Culley BS, Reed GW, Sannella EC, Mace RL, Robertson SE, Wright PF. Seroresponse to trivalent oral poliovirus vaccine as a function of dosage interval. Pediatr Infect Dis J. 1995;14(2):100–6. https://doi.org/10.1097/00006454-199502000-00004Nathanson N. David Bodian’s contribution to the development of poliovirus vaccine. Am J Epidemiol. 2005;161(3):207–12. https://doi.org/10.1093/aje/kwi033Nathanson N. David Bodian’s contribution to the development of poliovirus vaccine. Am J Epidemiol. 2005;161(3):207–12. https://doi.org/10.1093/aje/kwi033Salk J, Salk D. Control of influenza and poliomyelitis with killed virus vaccines. Science. 1977;195(4281):834–47. https://doi.org/10.1126/science.320661Salk J, Salk D. Control of influenza and poliomyelitis with killed virus vaccines. Science. 1977;195(4281):834–47. https://doi.org/10.1126/science.320661Mason RA, Tauraso NM, Spertzel RO, Ginn RK. Yellow fever vaccine: direct challenge of monkeys given graded doses of 17D vaccine. Appl Microbiol. 1973;25(4):539–44. https://doi.org/10.1128/am.25.4.539-544.1973Mason RA, Tauraso NM, Spertzel RO, Ginn RK. Yellow fever vaccine: direct challenge of monkeys given graded doses of 17D vaccine. Appl Microbiol. 1973;25(4):539–44. https://doi.org/10.1128/am.25.4.539-544.1973Gaucher D, Therrien R, Kettaf N, Angermann BR, Boucher G, Filali-Mouhim A, et al. Yellow fever vaccine induces integrated multilineage and polyfunctional immune responses. J Exp Med. 2008;205(13):3119–31. https://doi.org/10.1084/jem.20082292Gaucher D, Therrien R, Kettaf N, Angermann BR, Boucher G, Filali-Mouhim A, et al. Yellow fever vaccine induces integrated multilineage and polyfunctional immune responses. J Exp Med. 2008;205(13):3119–31. https://doi.org/10.1084/jem.20082292Zhu FC, Zhang J, Zhang XF, Zhou C, Wang ZZ, Huang SJ, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9744):895–902. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)61030-6Zhu FC, Zhang J, Zhang XF, Zhou C, Wang ZZ, Huang SJ, et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9744):895–902. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)61030-6Zhang H, An D, Liu W, Mao Q, Jin J, Xu L, et al. Analysis of cross-reactive neutralizing antibodies in human HFMD serum with an EV71 pseudovirus-based assay. PLoS One. 2014;9(6):e100545. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100545Zhang H, An D, Liu W, Mao Q, Jin J, Xu L, et al. Analysis of cross-reactive neutralizing antibodies in human HFMD serum with an EV71 pseudovirus-based assay. PLoS One. 2014;9(6):e100545. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0100545Дармостукова МА, Снегирева ИИ, Вельц НЮ, Казаков АС, Аляутдин РН. Международный мониторинг безопасности вакцин. Безопасность и риск фармакотерапии. 2019;7(1):6–14. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-1-6-14Darmostukova MA, Snegireva II, Velts NYu, Kazakov AS, Alyautdin RN. Vaccine safety international monitoring. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2019;7(1):6–14 (In Russ.). https://doi.org/10.30895/2312-7821-2019-7-1-6-14Simonsen L, Viboud C, Elixhauser A, Taylor RJ, Kapikian AZ. More on RotaShield and intussusception: the role of age at the time of vaccination. J Infect Dis. 2005;192(Suppl 1):S36–43. https://doi.org/10.1086/431512Simonsen L, Viboud C, Elixhauser A, Taylor RJ, Kapikian AZ. More on RotaShield and intussusception: the role of age at the time of vaccination. J Infect Dis. 2005;192(Suppl 1):S36–43. https://doi.org/10.1086/431512Gershman MD, Staples JE, Bentsi-Enchill AD, Breugelmans JG, Brito GS, Camacho LA, et al. Viscerotropic disease: case definition and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine. 2012;30(33):5038–58. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.04.067Gershman MD, Staples JE, Bentsi-Enchill AD, Breugelmans JG, Brito GS, Camacho LA, et al. Viscerotropic disease: case definition and guidelines for collection, analysis, and presentation of immunization safety data. Vaccine. 2012;30(33):5038–58. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.04.067Bardina SV, Bunduc P, Tripathi S, Duehr J, Frere JJ, Brown JA, et al. Enhancement of Zika virus pathogenesis by preexisting antiflavivirus immunity. Science. 2017;356(6334):175–180. https://doi.org/10.1126/science.aal4365Bardina SV, Bunduc P, Tripathi S, Duehr J, Frere JJ, Brown JA, et al. Enhancement of Zika virus pathogenesis by preexisting antiflavivirus immunity. Science. 2017;356(6334):175–180. https://doi.org/10.1126/science.aal4365Shukla R, Ramasamy V, Shanmugam RK, Ahuja R, Khanna N. Antibody-dependent enhancement: a challenge for developing a safe dengue vaccine. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:572681. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.572681Shukla R, Ramasamy V, Shanmugam RK, Ahuja R, Khanna N. Antibody-dependent enhancement: a challenge for developing a safe dengue vaccine. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:572681. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.572681

The authors declare that there are no conflicts of interest present.