biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Productsbiopreparat-5Research ArticleПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИPROBLEM ARTICLESПерспективные методические подходы к доклиническому исследованию биомедицинских клеточных продуктов и возможные показатели их качестваPromising methodological approaches to preclinical studies of biomedical cell-based products and their possible quality characteristicsСупотницкийМ. В.SupotnitskiyM. V.Supotnitskiy@expmed.ruЕлаповА. А.ElapovA. A.noemail@neicon.ruБорисевичИ. В.BorisevichI. V.noemail@neicon.ruКлимовВ. И.KlimovV. I.noemail@neicon.ruЛебединскаяЕ. В.LebedinskayaE. V.noemail@neicon.ruМироновА. Н.Mironovnoemail@neicon.ruМеркуловВ. А.MerkulovV. A.noemail@neicon.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияFederal State Budgetary Institution «Scientific Centre on Expert Evaluation of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian FederationRussian Federation201520022018013644Copyright © Супотницкий М.В., Елапов А.А., Борисевич И.В., Климов В.И., Лебединская Е.В., Миронов А.Н., Меркулов В.А., 20182018Супотницкий М.В., Елапов А.А., Борисевич И.В., Климов В.И., Лебединская Е.В., Миронов А.Н., Меркулов В.А.Supotnitskiy M.V., Elapov A.A., Borisevich I.V., Klimov V.I., Lebedinskaya E.V., Миронов А.Н., Merkulov V.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/5

Проведенный анализ патентной и научной литературы по получению биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) показал, что основные патентоспособные разработки в данной области направлены на восстановление органов и тканей, предотвращение отторжения трансплантата и определение параметров жизнеспособности клеточной линии. Установлено, что в последние годы наметилась тенденция к вытеснению из клинической практики БМКП на основе немодифицированных клеток и линий клеток человека их генетически измененными производными. Основными разработчиками являются несколько десятков западных компаний, обладателей ключевых патентов в данной области. В то же время анализ их патентной активности показал, что технологии получения БМКП прошли через пик своего развития в 2000-2010 гг., но многие проблемы безопасного применения к клинической практике таких продуктов еще не преодолены. Среди них низкая эффективность управления дифференциацией имплантированных клеток; возможность контаминации БМКП инфекционными агентами; неспецифическое иммуносупрессивное действие на организм-реципиент; слабый контроль над экспрессией генов в линиях клеток-трансплантатов, дифференцировавшихся в органе-мишени и ряд других. Данное обстоятельство требует особого внимания со стороны экспертизы к полноте проведенных разработчиками БМКП доклинических исследований и показателям их качества. Проведенный анализ структуры изобретательских решений позволил сформулировать ряд общих требований к доклиническим исследованиям БМКП. Они включают критерии для исследования специфического механизма действия БМКП, эффективности и безопасности его клинического применения. Разработку таких методов целесообразно проводить по группам направлений, различающихся по решаемым разработчиком задачам (восстановление костной ткани, хряща и др.); по способу применения (парентеральное или местное); по сложности доклинического исследования (неизмененные или измененные методами генной инженерии), по происхождению клеток (гомологичные, негомологичные). Показатели качества БМКП, рекомендуемые для включения в нормативную документацию, должны характеризовать назначение БМКП в определенном диапазоне свойств, обеспечивающих эффективность их медицинского применения.

The analysis of patent and scientific literature on the production of biomedical cell-based products (BMCP) showed that the main patentable developments in this sphere are focused on organ and tissue recovery, preventing transplant rejection and characterization of cell line viability. The researchers have revealed recent tendency for replacing the clinical use of BMCP based on unmodified cells and human cell lines by their genetically modified derivatives. Several dozens of Western companies are the principal developers, holding key patents in this field. At the same time, the analysis of patent activity showed that the technology of BmCp reached its peak of the development in 2000-2010, but many issues related to their safety clinical practice has not been solved yet. The examples of the mentioned issues are low efficiency of implanted cell differentiation maintanance; the possibility of BMCP contamination with infectious agents; nonspecific immunosuppressive effect on recipient organism; poor control of gene expression in transplant cell lines differentiated in a target organ and some

биомедицинский клеточный продуктбиомедицинские клеточные технологиистволовые клеткиклеточные линиимультипотентные мезенхимальные стромальные клеткиэмбриональные стволовые клеткиадипоцитыостеобластымиоцитыБМКПReferencesОб утверждении Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года. Распоряжение Правительства РФ № 2580-р от 28 декабря 2012 г. Собрание законодательства 2013; (2): ст. 111.Об утверждении Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации на период до 2025 года. Распоряжение Правительства РФ № 2580-р от 28 декабря 2012 г. Собрание законодательства 2013; (2): ст. 111.Об утверждении научных платформ медицинской науки. Приказ Минздрава России № 281 от 30 апреля 2013 г. Доступ из справочно-правовой системы «КонсультантПлюс» (дата обращения 01.11.2014).Об утверждении научных платформ медицинской науки. Приказ Минздрава России № 281 от 30 апреля 2013 г. Доступ из справочно-правовой системы «КонсультантПлюс» (дата обращения 01.11.2014).О биомедицинских клеточных продуктах. Проект Федерального закона № 717040-6 от 06.02.2015 г. Available from: http://asozd2.duma.gov.ru/main.nsf/%28SpravkaNew%29?0penAgent&RN=717040-6&02 (cited 2015 March 5).О биомедицинских клеточных продуктах. Проект Федерального закона № 717040-6 от 06.02.2015 г. Available from: http://asozd2.duma.gov.ru/main.nsf/%28SpravkaNew%29?0penAgent&RN=717040-6&02 (cited 2015 March 5).Кольцова К.Л. Использование патентной документации на различных этапах научно-исследовательских и конструкторских разработок. Методическое пособие. М.: ИПКИР; 1984.Кольцова К.Л. Использование патентной документации на различных этапах научно-исследовательских и конструкторских разработок. Методическое пособие. М.: ИПКИР; 1984.Александров Л.В., Шепелев Н.П. Системный анализ при создании и освоении объектов техники. М.: НПО «Поиск»; 1992.Александров Л.В., Шепелев Н.П. Системный анализ при создании и освоении объектов техники. М.: НПО «Поиск»; 1992.Семерин Е.Н., Маликов А.Я., Шляхто Е.В., Афанасьев Б.В. Некоторые актуальные проблемы клинических исследований стволовых клеток. Качественная клиническая практика 2004; (2): 30-5.Семерин Е.Н., Маликов А.Я., Шляхто Е.В., Афанасьев Б.В. Некоторые актуальные проблемы клинических исследований стволовых клеток. Качественная клиническая практика 2004; (2): 30-5.Шуман Е.А., Коротков А.В., Макеев О.Г. Результаты доклинических исследований генно-клеточной терапии сердечной недостаточности. Вестник Уральской медицинской академической науки 2012; (3): 98-9.Шуман Е.А., Коротков А.В., Макеев О.Г. Результаты доклинических исследований генно-клеточной терапии сердечной недостаточности. Вестник Уральской медицинской академической науки 2012; (3): 98-9.Gruen L., Grabel L. Concise revive: scientific and ethical roadblocks to human embryonic stem cell. Stem Cells 2006; 24: 2162-9.Gruen L., Grabel L. Concise revive: scientific and ethical roadblocks to human embryonic stem cell. Stem Cells 2006; 24: 2162-9.Смолянинов А.Б., Жаров Е.В., Мовчан К.Н., Новицкий А.В., Адылов Ш.Ф. Основные направления научных исследований в области клеточных технологий и роль банков стволовых клеток в современной медицине России. АГ-инфо 2009; (1): 16-21.Смолянинов А.Б., Жаров Е.В., Мовчан К.Н., Новицкий А.В., Адылов Ш.Ф. Основные направления научных исследований в области клеточных технологий и роль банков стволовых клеток в современной медицине России. АГ-инфо 2009; (1): 16-21.Татаринова О.С., Осипова Е.Ю., Румянцев С.А. Трансплантация мезинхимальных стволовых клеток в клинической практике. АГ-инфо 2011; (2): 24-31.Татаринова О.С., Осипова Е.Ю., Румянцев С.А. Трансплантация мезинхимальных стволовых клеток в клинической практике. АГ-инфо 2011; (2): 24-31.Hansel D.E., Dintzis R.Z. Lippincott’s Pocket Pathology. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.Hansel D.E., Dintzis R.Z. Lippincott’s Pocket Pathology. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 2006.Horwitz E.M., Andreef M., Frassoni F. Mesenchymal stromal cells. Curr Opin Hematol. 2006; 13(6): 419-25.Horwitz E.M., Andreef M., Frassoni F. Mesenchymal stromal cells. Curr Opin Hematol. 2006; 13(6): 419-25.Kim S.H., Moon H.H., Kim H.A., Hwang K.C., Lee M., Choi D. Hypoxiainducible vascular endothelial growth factor-engineered mesenchymal stem cells prevent myocardial ischemic injury. Mol Ther. 2011; 19(4): 741-50.Kim S.H., Moon H.H., Kim H.A., Hwang K.C., Lee M., Choi D. Hypoxiainducible vascular endothelial growth factor-engineered mesenchymal stem cells prevent myocardial ischemic injury. Mol Ther. 2011; 19(4): 741-50.Зубкова Е.С., Макаревич П.И., Цоколаева З.И., Болдырева М.А., Меньшиков М.Ю., Парфенова Е.В. Способ повышения ангиогенной активности стромальных клеток жировой ткани. Патент Российской Федерации, № 2531502; 2014.Зубкова Е.С., Макаревич П.И., Цоколаева З.И., Болдырева М.А., Меньшиков М.Ю., Парфенова Е.В. Способ повышения ангиогенной активности стромальных клеток жировой ткани. Патент Российской Федерации, № 2531502; 2014.Зубкова Е.С., Макаревич П.И., Цоколаева З.И., Болдырева М.А., Меньшиков М.Ю., Парфенова Е.В. Средство для лечения ишемических поражений тканей и способ его применения. Патент Российской Федерации, № 2522778; 2014.Зубкова Е.С., Макаревич П.И., Цоколаева З.И., Болдырева М.А., Меньшиков М.Ю., Парфенова Е.В. Средство для лечения ишемических поражений тканей и способ его применения. Патент Российской Федерации, № 2522778; 2014.Чаусская И.Ю., Дробышев А.Ю., Парфенова Е.В., Ткачук В.А., Рубина К.А., Калинина Н.И. и др. Биотрансплантат для восстановления объема костной ткани при дегенеративных заболеваниях и травматических повреждениях костей и способ его получения. Патент Российской Федерации, № 2530622; 2014.Чаусская И.Ю., Дробышев А.Ю., Парфенова Е.В., Ткачук В.А., Рубина К.А., Калинина Н.И. и др. Биотрансплантат для восстановления объема костной ткани при дегенеративных заболеваниях и травматических повреждениях костей и способ его получения. Патент Российской Федерации, № 2530622; 2014.Чиссов В.И., Баринов С.М., Сергеева Н.С., Решетов И.В., Свиридова И.К., Кирсанова В.А. и др. Материал для закрытия костных дефектов при реконструктивно-пластических операциях. Патент Российской Федерации, № 2333010; 2008.Чиссов В.И., Баринов С.М., Сергеева Н.С., Решетов И.В., Свиридова И.К., Кирсанова В.А. и др. Материал для закрытия костных дефектов при реконструктивно-пластических операциях. Патент Российской Федерации, № 2333010; 2008.Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Свиридова И.К., Кирсанова В.А., Ахмедова С.А., Франк Г.А. и др. Биоинженерная конструкция. Патент Российской Федерации, № 86455; 2009.Чиссов В.И., Сергеева Н.С., Свиридова И.К., Кирсанова В.А., Ахмедова С.А., Франк Г.А. и др. Биоинженерная конструкция. Патент Российской Федерации, № 86455; 2009.Лосев Ф.Ф., Быков В.А., Денисов-Никольский Ю.И., Докторов А.А., Матвейчук И.В., Жилкин Б.А. и др. Способ определения in vitro остеоинтегративных свойств пластических материалов для трансплантатов. Патент Российской Федерации, № 2259851; 2005.Лосев Ф.Ф., Быков В.А., Денисов-Никольский Ю.И., Докторов А.А., Матвейчук И.В., Жилкин Б.А. и др. Способ определения in vitro остеоинтегративных свойств пластических материалов для трансплантатов. Патент Российской Федерации, № 2259851; 2005.Котельников Г.П., Терсков А.Ю., Кудашев Д.С., Иванов В.В., Долгушкин Д.А., Николаенко А.Н. и др. Способ пластики костных дефектов. Патент Российской Федерации, № 2517563; 2014.Котельников Г.П., Терсков А.Ю., Кудашев Д.С., Иванов В.В., Долгушкин Д.А., Николаенко А.Н. и др. Способ пластики костных дефектов. Патент Российской Федерации, № 2517563; 2014.Байриков И.М., Щербовских А.Е. Способ костной пластики нижней челюсти. Патент Российской Федерации, № 2523353; 2014.Байриков И.М., Щербовских А.Е. Способ костной пластики нижней челюсти. Патент Российской Федерации, № 2523353; 2014.Ткачук В.А., Суздальцева Ю.Г., Рубцов Ю.П., Горюнов К.В. Способ повышения иммуносупрессивных свойств мезинхимальных стромальных клеток жировой ткани. Патент Российской Федерации, № 2526575; 2014. G -Март 2015Ткачук В.А., Суздальцева Ю.Г., Рубцов Ю.П., Горюнов К.В. Способ повышения иммуносупрессивных свойств мезинхимальных стромальных клеток жировой ткани. Патент Российской Федерации, № 2526575; 2014. G -Март 2015Ткачук В.А., Суздальцева Ю.Г., Рубцов Ю.П., Горюнов К.В Способ оценки им-муносупрессивных свойств мезенхимальных стромальных клеток человека. Заявка Российской Федерации, № 2013115818; 2014.Ткачук В.А., Суздальцева Ю.Г., Рубцов Ю.П., Горюнов К.В Способ оценки им-муносупрессивных свойств мезенхимальных стромальных клеток человека. Заявка Российской Федерации, № 2013115818; 2014.Пинаев Г.П. Необходимость соответствия нормативно-правового регулирования реальному процессу создания и применения биомедицинских клеточных технологий. Вестник биотехнологии 2012; 8(3): 61-4.Пинаев Г.П. Необходимость соответствия нормативно-правового регулирования реальному процессу создания и применения биомедицинских клеточных технологий. Вестник биотехнологии 2012; 8(3): 61-4.Готье С.В., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Севастьянов В.И. Способ и трансплантат для лечения печеночной недостаточности. Патент Российской Федерации, № 2425645; 2011.Готье С.В., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Севастьянов В.И. Способ и трансплантат для лечения печеночной недостаточности. Патент Российской Федерации, № 2425645; 2011.Готье С.В., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Севастьянов В.И. Способ и трансплантат для лечения печеночной недостаточности. Патент Российской Федерации, № 2425648; 2011.Готье С.В., Шагидулин М.Ю., Онищенко Н.А., Крашенинников М.Е., Севастьянов В.И. Способ и трансплантат для лечения печеночной недостаточности. Патент Российской Федерации, № 2425648; 2011.Wasielewski R.C. Enhanced medical implant. Patent US., № 2777722; 2014.Wasielewski R.C. Enhanced medical implant. Patent US., № 2777722; 2014.Fernandez M.M.G., Garcia A.M., De La Pena M.A.G., Olmo D.G., Castro R.A.G. Identification and insolation of multipotent cells from non-osteochondral mesenchymal tissue. Patent ES., № 2583151; 2006.Fernandez M.M.G., Garcia A.M., De La Pena M.A.G., Olmo D.G., Castro R.A.G. Identification and insolation of multipotent cells from non-osteochondral mesenchymal tissue. Patent ES., № 2583151; 2006.Brennan M.A., Renaud A., Amiaud J., Rojewski M.T., Schrezenmeier H., Heymann D., et al. Pre-clinical studies of bone regeneration with human bone marrow stromal cells and biphasic calcium phosphate. Stem Cell Research Therapy 2014; (5): 114-29.Brennan M.A., Renaud A., Amiaud J., Rojewski M.T., Schrezenmeier H., Heymann D., et al. Pre-clinical studies of bone regeneration with human bone marrow stromal cells and biphasic calcium phosphate. Stem Cell Research Therapy 2014; (5): 114-29.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.