biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2023-23-2-162-172biopreparat-481Research ArticleСтатьиОрганизационно-методические проблемы производства CAR-T в Российской ФедерацииOrganisational and methodological challenges of CAR-T manufacturing in the Russian Federationhttps://orcid.org/0000-0001-9431-8316ДроковМ. Ю.DrokovM. Y.

Дроков Михаил Юрьевич, канд. мед. наук

Новый Зыковский проезд, д. 4, Москва, 125167

Mikhail Y. Drokov, Cand. Sci. (Med.)

4 Novy Zykovsky Dr., Moscow 127167

drokov.m@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9684-5045ГапоноваТ. В.GaponovaT. V.

Гапонова Татьяна Владимировна, канд. мед. наук

Новый Зыковский проезд, д. 4, Москва, 125167

Tatiana V. Gaponova, Cand. Sci. (Med.)

4 Novy Zykovsky Dr., Moscow 127167

gaponova.tatj@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1532-9744ГубенкоТ. Ю.GubenkoT. Y.

Губенко Татьяна Юрьевна

Новый Зыковский проезд, д. 4, Москва, 125167

Tatiana Y. Gubenko

4 Novy Zykovsky Dr., Moscow 127167

gubenko.t@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8158-8210КараваеваО. С.KaravaevaO. S.

Караваева Ольга Станиславовна

Новый Зыковский проезд, д. 4, Москва, 125167

Olga S. Karavaeva

4 Novy Zykovsky Dr., Moscow 127167

olga.starikova.1994@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7053-7039ТеляшовМ. А.TelyashovM. A.

Теляшов Максим Александрович

Новый Зыковский проезд, д. 4, Москва, 125167

Maksim A. Telyashov

4 Novy Zykovsky Dr., Moscow 127167

ticktackkk@icloud.comhttps://orcid.org/0000-0003-2367-4801АнтимоновА. С.AntimonovA. S.

Антимонов Антон Сергеевич, канд. юрид. наук

Новый Зыковский проезд, д. 4, Москва, 125167

Anton S. Antimonov, Cand. Sci. (Law)

4 Novy Zykovsky Dr., Moscow 127167

antimonov.a@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3481-7476ЗубковВ. В.ZubkovV. V.

Зубков Вадим Вячеславович

Новый Зыковский проезд, д. 4, Москва, 125167

Vadim V. Zubkov

4 Novy Zykovsky Dr., Moscow 127167

zubkov.v@blood.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6177-3566ПаровичниковаЕ. Н.ParovichnikovaE. N.

Паровичникова Елена Николаевна, д-р мед. наук, проф.

Новый Зыковский проезд, д. 4, Москва, 125167

Elena N. Parovichnikova, Dr. Sci. (Med.), Professor

4 Novy Zykovsky Dr., Moscow 127167

parovichnikova.e@blood.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNational Medical Research Center for HematologyRussian Federation202324052023232От традиционных биологических к высокотехнологичным лекарственным препаратам: вопросы разработки и применения162–172Copyright © Дроков М.Ю., Гапонова Т.В., Губенко Т.Ю., Караваева О.С., Теляшов М.А., Антимонов А.С., Зубков В.В., Паровичникова Е.Н., 20232023Дроков М.Ю., Гапонова Т.В., Губенко Т.Ю., Караваева О.С., Теляшов М.А., Антимонов А.С., Зубков В.В., Паровичникова Е.Н.Drokov M.Y., Gaponova T.V., Gubenko T.Y., Karavaeva O.S., Telyashov M.A., Antimonov A.S., Zubkov V.V., Parovichnikova E.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/481

Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику терапии Т-клетками с химерным антигенным рецептором (chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T), на территории Российской Федерации данные препараты до сих пор официально не представлены и не используются, в том числе и произведенные промышленным (индустриальным) способом.

Цель работы — описание текущих проблем, связанных с особенностями производства CAR-T в Российской Федерации, и потенциальных путей их решения.

Рассмотрены трудности, связанные c регуляторными, юридическими и организационно-методическими аспектами производства CAR-T. Проанализированы расхождения в трактовке понятия CAR-T в национальном и наднациональном праве: как биомедицинского клеточного продукта согласно Федеральному закону от 23.06.2016 № 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах» и как высокотехнологического лекарственного препарата (ВТЛП) согласно Решению Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Подробно рассмотрены трудности на этапе получения исходного биологического материала (невозможность рассматривать пациента как донора биологического материала); на этапе передачи биологического материала для производства CAR-T (невозможность применения национального права); особенности экспорта биологического материала. По мнению авторов статьи, CAR-T следует относить к ВТЛП, активной фармацевтической субстанцией (АФС) которых являются генетически модифицированные аутологичные лимфоциты, а последние должны быть определены как «исходный материал», и к ним должны применяться требования как к исходному материалу для производства АФС, указанные в Решении Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 77 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза». Сделано заключение о необходимости гармонизации национального и наднационального права, что требует формирования экспертных групп, объединяющих врачей-клиницистов, специалистов в области права, представителей профильных ведомств и фармацевтической индустрии.

Despite their widespread clinical implementation, chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy products, including those manufactured by industrial processes, are still not legally available or used in the Russian Federation.

The aim of the study was to describe the current challenges associated with specific aspects of CAR-T manufacturing in the Russian Federation and the potential ways to overcome them.

This article discusses the regulatory, legal, organisational, and methodological challenges of CAR-T manufacturing. It analyses differences in the interpretation of CAR-T therapy products under national and supranational law. According to Russian Federal Law No. 180-FZ “On Biomedical Cell Products” of 23 June 2016, CAR-T therapy products are considered biomedical cell products. However, according to Decision No. 78 of the Council of the Eurasian Economic Commission “On the Rules of Marketing Authorisation and Assessment of Medicinal Products for Human Use” of 3 November 2016, CAR-T therapy products are considered advanced therapy medicinal products (ATMPs). This article provides a detailed overview of the difficulties in obtaining starting biological materials (i.e. the inability to consider the patient as a donor) and transferring the materials for CAR-T manufacturing (i.e. the inapplicability of national law). In addition, this article describes export aspects specific to biological materials. The authors reckon that CAR-T therapy products should be categorised as ATMPs and that the corresponding active pharmaceutical ingredients, genetically modified autologous lymphocytes, should be defined as starting materials. Therefore, genetically modified autologous lymphocytes should be regulated under the requirements for starting materials for the manufacturing of active pharmaceutical ingredients that are set forth in Decision No. 77 of the Council of the Eurasian Economic Commission “On the Adoption of the Rules of Good Manufacturing Practice of the Eurasian Economic Union” of 3 November 2016. In conclusion, the authors recognise the need for national and supranational law harmonisation. For this task, it is necessary to establish expert groups that will include clinicians, legal experts, and representatives from the relevant authorities and the pharmaceutical industry.

CAR-T клеточная терапияорганизационно-методические особенности производства CAR-TФедеральный закон № 180-ФЗРешение Совета ЕЭК № 78исходный материалиндустриальные CAR-Tбиологический материал для производства CAR-TCAR-T cell therapyorganisational and methodological aspects of CAR-T manufacturingFederal Law No. 180-FZDecision No. 78 of Eurasian Economic Commissionstarting materialindustrial CAR-Tbiological material for CAR-T manufacturingКоллектив авторов выражает благодарность помощнику директора ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского» И.И. Наделяевой, эксперту Всероссийского союза пациентов А.А. Федорову за помощь в подготовке статьи.The authors would like to express their gratitude to I.I. Nadelyaeva, Assistant Director of B.V. Petrovsky National Research Center of Surgery, and to A.A. Fedorov, Expert of the Russian Patients Association, for help in preparing this article.ReferencesGökbuget N, Dombret H, Ribera J, Fielding A, Advani A, Bassan R, et al. International reference analysis of outcomes in adults with B-precursor Ph-negative relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(12):1524–33. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.144311Gökbuget N, Dombret H, Ribera J, Fielding A, Advani A, Bassan R, et al. International reference analysis of outcomes in adults with B-precursor Ph-negative relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2016;101(12):1524–33. https://doi.org/10.3324/haematol.2016.144311Crump M, Neelapu S, Farooq U, Van Den Neste E, Kuruvilla J, Westin J, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–08. https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-769620Crump M, Neelapu S, Farooq U, Van Den Neste E, Kuruvilla J, Westin J, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. 2017;130(16):1800–08. https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-769620Wang M, Munoz J, Goy A, Locke F, Jacobson C, Hill B, et al. KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331–42. https://doi.org/10.1056/nejmoa1914347Wang M, Munoz J, Goy A, Locke F, Jacobson C, Hill B, et al. KTE-X19 CAR T-cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med. 2020;382(14):1331–42. https://doi.org/10.1056/nejmoa1914347Böll B, Subklewe M, Bergwelt-Baildon M. Ten things the hematologist wants you to know about CAR-T cells. Intensive Care Med. 2020;46(6):1243–5. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06002-9Böll B, Subklewe M, Bergwelt-Baildon M. Ten things the hematologist wants you to know about CAR-T cells. Intensive Care Med. 2020;46(6):1243–5. https://doi.org/10.1007/s00134-020-06002-9Liu B, Song Y, Liu D. Clinical trials of CAR-T cells in China. J Hematol Oncol. 2017;10(1):166. https://doi.org/10.1186/s13045-017-0535-7Liu B, Song Y, Liu D. Clinical trials of CAR-T cells in China. J Hematol Oncol. 2017;10(1):166. https://doi.org/10.1186/s13045-017-0535-7Sterner R, Sterner R. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021;11(4):69. https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7Sterner R, Sterner R. CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021;11(4):69. https://doi.org/10.1038/s41408-021-00459-7Кириченко ЭВ. Экспортный контроль как инструмент поддержания лидерства США в меняющемся мире. Полис. Политические исследования. 2020;20(1):74–88. https://doi.org/10.17976/jpps/2020.01.06Kirichenko EV. Export controls as a tool to maintain US leadership in a changing world. Polis. Political Studies. 2020;20(1):74–88 (In Russ.). https://doi.org/10.17976/jpps/2020.01.06

The authors declare that there are no conflicts of interest present.