biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2023-23-3-262-274biopreparat-476Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSНаправления совершенствования и вопросы стандартизации лекарственных препаратов на основе ботулинического токсинаBotulinum toxin preparations: areas for improvement and issues of standardisationhttps://orcid.org/0000-0002-8527-2157СавкинаМ. В.SavkinaM. V.

Савкина Мария Владимировна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, 127051, Москва, Российская Федерация

 

Maria V. Savkina, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

savkina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2003-1264КривыхМ. А.KrivykhM. A.

Кривых Максим Андреевич, канд. фарм. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, 127051, Москва, Российская Федерация

Maxim A. Krivykh, Cand. Sci. (Pharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

krivykh@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2272-2621СаяпинаЛ. В.SayapinaL. V.

Саяпина Лидия Васильевна, д-р мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, 127051, Москва, Российская Федерация

Lidia V. Sayapina, Dr. Sci. (Med.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

sayapina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7729-9800ОбуховЮ. И.ObukhovYu. I.

Обухов Юрий Иванович

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, 127051, Москва, Российская Федерация

Yuri I. Obukhov

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

obukhov@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6472-6386БондаревВ. П.BondarevV. P.

Бондарев Владимир Петрович, д-р мед. наук, проф.

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, 127051, Москва, Российская Федерация

Vladimir P. Bondarev, Dr. Sci. (Med.), Professor

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Bondarev@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation202303072023233262274Copyright © Савкина М.В., Кривых М.А., Саяпина Л.В., Обухов Ю.И., Бондарев В.П., 20232023Савкина М.В., Кривых М.А., Саяпина Л.В., Обухов Ю.И., Бондарев В.П.Savkina M.V., Krivykh M.A., Sayapina L.V., Obukhov Y.I., Bondarev V.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/476Актуальность

Актуальность. Лекарственные препараты ботулинического токсина представляют собой хороший пример использования смертельно опасного токсина в составе уникальных терапевтических препаратов. Однако остается много нерешенных вопросов в отношении биотехнологии, биологической активности, взаимозаменяемости и стандартизации препаратов ботулотоксина.

Цель

Цель. Обзор актуальных направлений по совершенствованию лекарственных препаратов на основе ботулинического токсина.

Обсуждение

Обсуждение. Рассмотрены лекарственные препараты ботулинического токсина типа А, а также связанные с ними вопросы, требующие решения. Зарегистрированные отечественные и зарубежные лекарственные препараты ботулинического токсина типа А из-за отсутствия международных непатентованных наименований, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения, Коллегией Евразийской экономической комиссии, а также в Российской Федерации, имеют только группировочные наименования. Кроме того, каждый производитель присваивает собственные наименования препаратам ботулотоксина. Для более четкой идентификации, правильного выбора и назначения требуются унификация названий и объединение данных препаратов в одну группу. Продемонстрирована особенность препаратов ботулинического токсина типа А — их существенное различие по многим параметрам, которое не позволяет считать эти препараты сопоставимыми по качественным и количественным характеристикам, что порождает проблему взаимозаменяемости и биоэквивалентности. В связи с этим требуется разработка и закрепление в соответствующих нормативных документах единой номенклатуры лекарственных препаратов ботулотоксина. Анализ данных литературы показал, что производители используют собственные стандартные образцы, поэтому при определении токсичности и лечебного действия разных препаратов ботулотоксина одной и той же единице измерения активности может соответствовать различная белковая нагрузка. В связи с этим рассмотрены вопросы разработки единого международного стандартного образца для определения активности ботулинического токсина типа А с целью стандартизации имеющихся и вновь создаваемых препаратов.

Заключение

Заключение. Описаны препараты ботулотоксина, имеющие новый состав, в том числе находящиеся на поздних стадиях разработки. Обобщенные данные клинических исследований по эффективности, безопасности и рентабельности препаратов ботулинического токсина типа А могут служить ориентиром для терапевтических назначений.

Scientific relevance

Scientific relevance. Botulinum toxin preparations are a good example of using a deadly toxin as a unique therapeutic agent. However, there are many unresolved issues related to biotechnology, biological activity, interchangeability, and standardisation of botulinum toxin preparations.

Aim

Aim. To review current opportunities for improving therapeutic botulinum toxin preparations.

Discussion

Discussion. This review covers botulinum toxin type A preparations and unresolved issues related to them. In the absence of international non-proprietary names recommended by the World Health Organisation or by the Board of the Eurasian Economic Commission, domestic and imported botulinum toxin type A preparations approved in Russia have only similarity-based grouping names. In addition, manufacturers name botulinum toxin preparations at their discretion. Therefore, classifying these preparations under a common nomenclature is essential for clear identification, adequate selection, and correct prescription. Several studies have shown significant variability across botulinum toxin type A preparations. Due to the identified differences in qualitative and quantitative characteristics, botulinum toxin type A preparations cannot be considered similar, which raises the issue of their interchangeability and bioequivalence. To resolve this issue, a unified classification and naming system for botulinum toxin preparations should be established and documented in regulatory standards. According to the literature, manufacturers of botulinum toxin preparations use in-house reference standards. Hence, the same activity unit resulting from toxicity and efficacy studies may express a different protein load for each botulinum toxin preparation. Keeping that in mind, the authors discuss the development of a single international potency standard for existing and pipeline botulinum toxin type A preparations.

Conclusions

Conclusions. The article describes novel pharmaceutical compositions containing botulinum toxin, including those in late development. Summarised data from clinical studies on the safety, efficacy, and cost-effectiveness of botulinum toxin type A preparations can guide prescribing decisions.

ботулинический токсинбиологическая активность препаратов ботулотоксинабиоэквивалентность лекарственных средствбиосимилярымеждународные стандартыbotulinum toxinbiological activity of botulinum toxin preparationsbioequivalencebiosimilarsinternational standardsРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00052-23-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022000147-4).The study reported in this publication was carried out as part of publicly funded research project No. 056-00052-23-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. 121022000147-4).ReferencesCamargo CHF, Teive HAG. Use of botulinum toxin for movement disorders. Drugs Context. 2019;8:212586. https://doi.org/10.7573/dic.212586Camargo CHF, Teive HAG. Use of botulinum toxin for movement disorders. Drugs Context. 2019;8:212586. https://doi.org/10.7573/dic.212586Rader RA. Nomenclature of new biosimilars will be highly controversial. Bioprocess Int. 2011;9:26–33.Rader RA. Nomenclature of new biosimilars will be highly controversial. Bioprocess Int. 2011;9:26–33.Boone B. Botulinum toxin in aesthetic medicine. In: Katsambas AD, Lotti TM, Dessinioti C, d’Erme AM, eds. European Handbook of Dermatological Treatments. Berlin Heidelberg: Springer; 2015. P. 1089–06. https://doi.org/10.1007/978-3-662-45139-7Boone B. Botulinum toxin in aesthetic medicine. In: Katsambas AD, Lotti TM, Dessinioti C, d’Erme AM, eds. European Handbook of Dermatological Treatments. Berlin Heidelberg: Springer; 2015. P. 1089–06. https://doi.org/10.1007/978-3-662-45139-7Choudhury S, Baker MR, Chatterjee S, Kumar H. Botulinum toxin: an update on pharmacology and newer products in development. Toxins (Basel). 2021;13(1):58. https://doi.org/10.3390/toxins13010058Choudhury S, Baker MR, Chatterjee S, Kumar H. Botulinum toxin: an update on pharmacology and newer products in development. Toxins (Basel). 2021;13(1):58. https://doi.org/10.3390/toxins13010058Артеменко АР, Куренков АЛ, Беломестова КВ. К вопросу об отсутствии взаимозаменяемости лекарственных препаратов ботулинического токсина типа А. Медицинский совет. 2015;(5):112–23. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-5-112-123Artemenko AR, Kurenkov AL, Belomestova KV. On the absence of interchangeability of botulinum toxin type A drugs. Medical Council. 2015;(5):112–23. (In Russ.). https://doi.org/10.21518/2079-701X-2015-5-112-123Тимербаева СЛ. Неэффективность ботулинотерапии: старая проблема, новые решения. Нервные болезни. 2015;(4):28–32. EDN: VMDAJT.Timerbaeva SL. Ineffectiveness of botulinum therapy: an old problem, new solutions. Nervnye bolezni. 2015;(4):28–32 (In Russ.). EDN: VMDAJT.Huang W, Foster JA, Rogachefsky AS. Pharmacology of botulinum toxin. J Am Acad Dermatol. 2000;43(2 Pt 1):249–59. https://doi.org/10.1067/mjd.2000.105567Huang W, Foster JA, Rogachefsky AS. Pharmacology of botulinum toxin. J Am Acad Dermatol. 2000;43(2 Pt 1):249–59. https://doi.org/10.1067/mjd.2000.105567Rosales RL, Bigalke H, Dressler D. Pharmacology of botulinum toxin: differences between type A preparations. Eur J Neurol. 2006;13(Suppl. 1):2–10. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01438.xRosales RL, Bigalke H, Dressler D. Pharmacology of botulinum toxin: differences between type A preparations. Eur J Neurol. 2006;13(Suppl. 1):2–10. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2006.01438.xSamizadeh S, de Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:273–87. https://doi.org/10.2147/ccid.s156851Samizadeh S, de Boulle K. Botulinum neurotoxin formulations: overcoming the confusion. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018;11:273–87. https://doi.org/10.2147/ccid.s156851Erbguth FJ. From poison to remedy: the chequered history of botulinum toxin. J Neural Transm (Vienna). 2008;115(4):559–65. https://doi.org/10.1007/s00702-007-0728-2Erbguth FJ. From poison to remedy: the chequered history of botulinum toxin. J Neural Transm (Vienna). 2008;115(4):559–65. https://doi.org/10.1007/s00702-007-0728-2Scott AB, Magoon EH, McNeer KW, Stager DR. Botulinum treatment of strabismus in children. Trans Am Ophthalmol Soc. 1989;87:174–80.Scott AB, Magoon EH, McNeer KW, Stager DR. Botulinum treatment of strabismus in children. Trans Am Ophthalmol Soc. 1989;87:174–80.Brin MF., James C., Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: a review of the evidence. Biologics. 2014;8:227–41. https://doi.org/10.2147/btt.s65603Brin MF., James C., Maltman J. Botulinum toxin type A products are not interchangeable: a review of the evidence. Biologics. 2014;8:227–41. https://doi.org/10.2147/btt.s65603Jabbari B. Basics of structure and mechanisms of function of botulinum toxin — how does it work? In: Jabbari B. Botulinum toxin treatment: What everyone should know. Berlin/Heidelberg: Springer; 2018. P. 11–7. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/978-3-319-99945-6_2.pdf?pdf=inline%20linkJabbari B. Basics of structure and mechanisms of function of botulinum toxin — how does it work? In: Jabbari B. Botulinum toxin treatment: What everyone should know. Berlin/Heidelberg: Springer; 2018. P. 11–7. https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/978-3-319-99945-6_2.pdf?pdf=inline%20linkScaglione F. Conversion ratio between Botox®, Dysport®, and Xeomin® in clinical practice. Toxins (Basel). 2016;8(3):65. https://doi.org/10.3390/toxins8030065Scaglione F. Conversion ratio between Botox®, Dysport®, and Xeomin® in clinical practice. Toxins (Basel). 2016;8(3):65. https://doi.org/10.3390/toxins8030065Brodsky MA, Swope DM, Grimes D. Diffusion of botulinum toxins. Tremor Other Hyperkinetic Mov (N Y). 2012;2:p.tre-02-85-417-1. https://doi.org/10.5334/tohm.120Brodsky MA, Swope DM, Grimes D. Diffusion of botulinum toxins. Tremor Other Hyperkinetic Mov (N Y). 2012;2:p.tre-02-85-417-1. https://doi.org/10.5334/tohm.120Brin MF, Comella CL, Jankovic J, Lai F, Naumann M; CD-017 BoNTA Study Group. Long-term treatment with botulinum toxin type A in cervical dystonia has low immunogenicity by mouse protection assay. Mov Disord. 2008;23(10):1353–60. https://doi.org/10.1002/mds.22157Brin MF, Comella CL, Jankovic J, Lai F, Naumann M; CD-017 BoNTA Study Group. Long-term treatment with botulinum toxin type A in cervical dystonia has low immunogenicity by mouse protection assay. Mov Disord. 2008;23(10):1353–60. https://doi.org/10.1002/mds.22157Dressler D. Five-year experience with incobotulinumtoxinA (Xeomin(®) ): the first botulinum toxin drug free of complexing proteins. Eur J Neurol. 2012;19(3):385–9. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2011.03559.xDressler D. Five-year experience with incobotulinumtoxinA (Xeomin(®) ): the first botulinum toxin drug free of complexing proteins. Eur J Neurol. 2012;19(3):385–9. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2011.03559.xPark JY, Sunga O, Wanitphakdeedecha R, Frevert J. Neurotoxin impurities: a review of threats to efficacy. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020;8(1):e2627. https://doi.org/10.1097%2FGOX.0000000000002627Park JY, Sunga O, Wanitphakdeedecha R, Frevert J. Neurotoxin impurities: a review of threats to efficacy. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020;8(1):e2627. https://doi.org/10.1097%2FGOX.0000000000002627Hanna E., Pon K. Updates on botulinum neurotoxins in dermatology. Am J Clin Dermatol. 2020;21(2):157–62. https://doi.org/10.1007/s40257-019-00482-2Hanna E., Pon K. Updates on botulinum neurotoxins in dermatology. Am J Clin Dermatol. 2020;21(2):157–62. https://doi.org/10.1007/s40257-019-00482-2Мантурова НЕ, Чайковская ЕА, Тимербаева СЛ. Препараты ботулинического токсина: что мы имеем и что видим на горизонте? Пластическая хирургия и эстетическая медицина. 2020;(2):70–80. https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia202002170Manturova NE, Chaikovskaya EA, Timerbayeva SL. Botulinum toxin therapy: what do we have and what do we see on the horizon? Plastic Surgery and Aesthetic Medicine. 2020;(2):70–80 (In Russ.). https://doi.org/10.17116/plast.hirurgia202002170Ascher B, Rzany B, Kestemont P, Hilton S, Heckmann M, Bodokh I, et al. Liquid formulation of abobotulinumtoxinA: a 6-month, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled study of a single treatment, ready-to-use toxin for moderate-to-severe glabellar lines. Aesthet Surg J. 2020;40(1):93–104. https://doi.org/10.1093/asj/sjz003Ascher B, Rzany B, Kestemont P, Hilton S, Heckmann M, Bodokh I, et al. Liquid formulation of abobotulinumtoxinA: a 6-month, phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled study of a single treatment, ready-to-use toxin for moderate-to-severe glabellar lines. Aesthet Surg J. 2020;40(1):93–104. https://doi.org/10.1093/asj/sjz003Ascher B, Kestemont P, Boineau D, Bodokh I, Stein A, Heckmann M, et al. Liquid formulation of abobotulinumtoxinA exhibits a favorable efficacy and safety profile in moderate to severe glabellar lines: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator–controlled trial. Aesthet Surg J. 2018;38(2):183–91. https://doi.org/10.1093/asj/sjw272Ascher B, Kestemont P, Boineau D, Bodokh I, Stein A, Heckmann M, et al. Liquid formulation of abobotulinumtoxinA exhibits a favorable efficacy and safety profile in moderate to severe glabellar lines: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator–controlled trial. Aesthet Surg J. 2018;38(2):183–91. https://doi.org/10.1093/asj/sjw272Poewe W, Burbaud P, Castelnovo G, Jost WH, Ceballos-Baumann AO, Banach M, et al. Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA liquid formulation in cervical dystonia: a randomized-controlled trial. Mov Disord. 2016;31(11):1649–57. https://doi.org/10.1002/mds.26760Poewe W, Burbaud P, Castelnovo G, Jost WH, Ceballos-Baumann AO, Banach M, et al. Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA liquid formulation in cervical dystonia: a randomized-controlled trial. Mov Disord. 2016;31(11):1649–57. https://doi.org/10.1002/mds.26760Monheit GD, Nestor MS, Cohen J, Mitchel PG, Gold MH, Tichy EH, Swinyer L. Evaluation of QM1114, a novel ready-to-use liquid botulinum toxin, in aesthetic treatment of glabellar lines. In: 24th World Congress of Dermatology “A new ERA for global dermatology”. Milan; 2019. https://www.wcd2019milan-dl.org/abstract-book/documents/late-breaking-abstracts/03-aesthetic-cosmetic-dermatology/evaluation-of-qm1114-a-novel-490.pdfMonheit GD, Nestor MS, Cohen J, Mitchel PG, Gold MH, Tichy EH, Swinyer L. Evaluation of QM1114, a novel ready-to-use liquid botulinum toxin, in aesthetic treatment of glabellar lines. In: 24th World Congress of Dermatology “A new ERA for global dermatology”. Milan; 2019. https://www.wcd2019milan-dl.org/abstract-book/documents/late-breaking-abstracts/03-aesthetic-cosmetic-dermatology/evaluation-of-qm1114-a-novel-490.pdfKutschenko A, Weisemann J, Kollewe K, Fiedler T, Alvermann S, Boselt S, et al. Botulinum neurotoxin serotype D — a potential treatment alternative for BoNT/A and B non-responding patients. Clin Neurophysiol. 2019;130(6):1066–73. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2019.02.007Kutschenko A, Weisemann J, Kollewe K, Fiedler T, Alvermann S, Boselt S, et al. Botulinum neurotoxin serotype D — a potential treatment alternative for BoNT/A and B non-responding patients. Clin Neurophysiol. 2019;130(6):1066–73. https://doi.org/10.1016/j.clinph.2019.02.007Rystedt A, Karlqvist M, Bertilsson M, Naver H, Swartling C. Effect of botulinum toxin concentration on reduction in sweating: a randomized, double-blind study. Acta Derm Venereol. 2013;93(6):674–8. https://doi.org/10.2340/00015555-1606Rystedt A, Karlqvist M, Bertilsson M, Naver H, Swartling C. Effect of botulinum toxin concentration on reduction in sweating: a randomized, double-blind study. Acta Derm Venereol. 2013;93(6):674–8. https://doi.org/10.2340/00015555-1606Bentivoglio AR, del Grande A, Petracca M, Ialongo T, Ricciardi L. Clinical differences between botulinum neurotoxin type A and B. Toxicon. 2015;107(Pt A):77–84. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.08.001Bentivoglio AR, del Grande A, Petracca M, Ialongo T, Ricciardi L. Clinical differences between botulinum neurotoxin type A and B. Toxicon. 2015;107(Pt A):77–84. https://doi.org/10.1016/j.toxicon.2015.08.001

The authors declare that there are no conflicts of interest present.