biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2022-22-3-293-307biopreparat-404Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРанозаживляющее и противовоспалительное действие рекомбинантного ангиогенина человекаWound healing and anti-inflammatory effects of recombinant human angiogeninhttps://orcid.org/0000-0001-5098-4675ГуляевА. Е.GulyayevA. E.

Гуляев Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор

Кургальжинское шоссе, д. 13/5, г. Нур-Султан, 010000

Aleksandr E. Gulyayev, Dr. Sci. (Med.), Professor

13/5 Kurgalzhynskoye Rd, Nur-Sultan 010000

akin@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8148-0816ШульгауЗ. Т.ShulgauZ. T.

Шульгау Зарина Токтамысовна, кандидат медицинских наук

Кургальжинское шоссе, д. 13/5, г. Нур-Султан, 010000

 

Zarina T. Shulgau, Cand. Sci. (Med.)

13/5 Kurgalzhynskoye Rd, Nur-Sultan 010000

zarina4006@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6030-620XСергазыШ. Д.SergazyS. D.

Сергазы Шынгыс Даулетханулы, кандидат биологических наук

Кургальжинское шоссе, д. 13/5, г. Нур-Султан, 010000; просп. Кабанбай Батыра, д. 53, г. Нур-Султан, 010000

 

Shynggys D. Sergazy, Cand. Sci. (Biol.)

13/5 Kurgalzhynskoye Rd, Nur-Sultan 010000; 53 Kabanbay batyr Ave, Nur-Sultan 010000

shynggys.sergazy@nu.edu.kzhttps://orcid.org/0000-0002-6907-8629ЮринаН. В.YurinaN. V.

Юрина Наталья Владимировна

Ул. Фрунзе, д. 71/1, Новосибирск, 630112

Natalia V. Yurina

71/1 Frunze St., Novosibirsk 630112

yurina_nat@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0249-3043ГорячкинА. М.GoryachkinA. M.

Горячкин Александр Михайлович

Красный просп., д. 52, Новосибирск, 630091

Aleksandr M. Goryachkin

52 Krasnyj Ave, Novosibirsk 630091

goryachkin.a@inbox.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2019-9382БогачевС. С.BogachevS. S.

Богачев Сергей Станиславович, доктор биологических наук

Просп. Акад. Лаврентьева, д. 10, Новосибирск, 630090

Sergey S. Bogachev, Dr. Sci. (Biol.)

10 Academician Lavrentiev Ave, Novosibirsk 630090

gorbi@bionet.nsc.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7650-4331ПроскуринаА. С.ProskurinaA. S.

Проскурина Анастасия Сергеевна, кандидат биологических наук

Просп. Акад. Лаврентьева, д. 10, Новосибирск, 630090

Anastasia S. Proskurina, Cand. Sci. (Biol.)

10 Academician Lavrentiev Ave, Novosibirsk 630090

labmolbiol@mail.ruРГП Национальный центр биотехнологииКазахстанNational Center for BiotechnologyKazakhstanРГП Национальный центр биотехнологии; Частное учреждение National Laboratory Astana, Назарбаев УниверситетКазахстанNational Center for Biotechnology; National Laboratory Astana, Nazarbayev UniversityKazakhstanАвтономная некоммерческая организация Региональный центр высоких медицинских технологийРоссияRegional Center for High Medical TechnologiesRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Новосибирский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNovosibirsk State Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики, Сибирское отделение Российской академии наукРоссияInstitute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of SciencesRussian Federation202210102022223293307Copyright © Гуляев А.Е., Шульгау З.Т., Сергазы Ш.Д., Юрина Н.В., Горячкин А.М., Богачев С.С., Проскурина А.С., 20222022Гуляев А.Е., Шульгау З.Т., Сергазы Ш.Д., Юрина Н.В., Горячкин А.М., Богачев С.С., Проскурина А.С.Gulyayev A.E., Shulgau Z.T., Sergazy S.D., Yurina N.V., Goryachkin A.M., Bogachev S.S., Proskurina A.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/404

Создание новых эффективных ранозаживляющих средств является актуальной задачей современной клинической фармакологии. Одним из перспективных направлений представляется разработка препаратов для стимуляции ангиогенеза, который является критическим этапом процесса заживления ран. Цель работы: оценить ранозаживляющее действие препарата на основе рекомбинантного ангиогенина человека в виде геля на различных экспериментальных моделях. Материалы и методы: в качестве экспериментальных животных использовали белых беспородных крыс-самцов. Исследовано ранозаживляющее действие препарата на основе рекомбинантного ангиогенина человека (0,0025%) в виде геля относительно препарата сравнения на моделях плоскостной кожно-мышечной, линейной и ожоговой раны. Ранозаживляющее действие исследуемого препарата при лечении длительно незаживающей раны охарактеризовано на модели аллоксанового сахарного диабета. На модели адъювантного артрита оценено противовоспалительное действие препарата на основе рекомбинантного ангиогенина человека относительно препарата сравнения. Результаты: установлена более высокая ранозаживляющая активность препарата на основе рекомбинантного ангиогенина человека относительно препарата сравнения (гель Солкосерил) для плоскостной кожно-мышечной раны, линейной и ожоговой ран. При применении исследуемого препарата ускоряется процесс репарации тканей при лечении длительно незаживающей раны на модели аллоксанового сахарного диабета. Отмечено более быстрое расплавление некротических масс и переход к эпителизации краев раны. Установлена противовоспалительная активность препарата на основе рекомбинантного ангиогенина человека, по эффективности сравнимая с действием препарата сравнения (гель Диклофенак). Выводы: определено наличие у препарата на основе рекомбинантного ангиогенина человека в виде геля выраженных ранозаживляющих и противовоспалительных свойств, сопоставимых с препаратами сравнения.

New effective wound healing agents are a priority for modern clinical pharmacology. A promising approach would be to develop medicinal products that promote angiogenesis, which is a critical step in wound healing. The aim of the study was to evaluate the wound healing effect of a medicinal product based on recombinant human angiogenin in gel form in various experimental models. Materials and methods: white outbred male rats were used as experimental ani mals. The study compared healing effects of a regenerating product containing recombinant human angiogenin (0.0025%) in gel form and a reference product in full-thickness excision, incision, and burn wound models. The healing effect of the test product in treating chronic wounds was assessed in a model of alloxan-induced diabetes mellitus. The anti-inflammatory effect of the test product containing recombinant human angiogenin was compared with that of another reference product in a model of adjuvant-induced arthritis. Results: according to the study, the test product based on recombinant human angiogenin exerts higher wound healing effect in treating excision, incision, and burn wounds than the reference product (Solcoseryl gel). Being applied, the test product intensifies tissue repair in chronic wounds in the model of alloxan-induced diabetes. The dissociation of necrotic tissues and the progression towards epithelialisation at wound edges are more rapid. The anti-inflammatory effect of the test product based on recombinant human angiogenin is comparable with that of the reference product (Diclofenac gel). Conclusions: the test product based on recombinant human angiogenin in gel form was found to have pronounced wound healing and anti-inflammatory effects comparable with those of reference products.

плоскостная кожно-мышечная раналинейная ранаожоговая ранааллоксановый сахарный диабетадъювантный артритпротивовоспалительное средстворекомбинантный ангиогенин человекаexcision woundincision woundburn woundalloxan-induced diabetes mellitusadjuvant-induced arthritisanti-inflammatory agentrecombinant human angiogeninРабота выполнена при поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации в Институте цитологии и генетики (государственный бюджетный проект № FWNR2022-0016) и при поддержке ООО «Лаборатория Ангиофарм»This work was supported by the Russian Ministry of Science and Higher Education via the Institute of Cytology and Genetics (State Budget Project No. FWNR-2022-0016) and by Angiopharm Laboratory, LLCReferencesГуляев АЕ, Лохвицкий СВ, Тусупханов БА. Ранозаживляющие эффекты рекомбинантного ангиогенина человека. Медицина и экология. 2010;3:9–12.Gulyayev AY, Lokhvitski SV, Tusupkhanov BA. Wound healing effects of man’s recombined angiogenin. Medicina i èkologiâ = Medicine and Ecology. 2010;3:9– 12 (In Russ.)Комолова ГС, Ионова ИИ. Биологические функции и лечебные свойства ангиогенина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010;73(3):40–4.Komolova GS, Ionova II. Biological functions and therapeutic properties of angiogenins. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakologiya = Experimental and Clinical Pharmacology. 2010;73:40– 4 (In Russ.)Koutroubakis IE, Xidakis C, Karmiris K, Sfiridaki A, Kandidaki E, Kouroumalis EA. Serum angiogenin in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2004;49:1758–62. https://doi.org/10.1007/s10620004-9565-4Koutroubakis IE, Xidakis C, Karmiris K, Sfiridaki A, Kandidaki E, Kouroumalis EA. Serum angiogenin in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci. 2004;49:1758–62. https://doi.org/10.1007/s10620004-9565-4King TV, Vallee BL. Neovascularisation of the meniscus with angiogenin. An experimental study in rabbits. J Bone Joint Surg Br. 1991;73(4):587–90. https://doi.org/10.1302/0301-620x.73b4.1712788King TV, Vallee BL. Neovascularisation of the meniscus with angiogenin. An experimental study in rabbits. J Bone Joint Surg Br. 1991;73(4):587–90. https://doi.org/10.1302/0301-620x.73b4.1712788Goncalves KA, Silberstein L, Li S, Severe N, Hu MG, Yang H, et al. Angiogenin promotes hematopoietic regeneration by dichotomously regulating quiescence of stem and progenitor cells. Cell. 2016;166(4):894– 906. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.06.042Goncalves KA, Silberstein L, Li S, Severe N, Hu MG, Yang H, et al. Angiogenin promotes hematopoietic regeneration by dichotomously regulating quiescence of stem and progenitor cells. Cell. 2016;166(4):894– 906. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.06.042Yu D, Cai Y, Zhou W, Sheng J, Xu Z. The potential of angiogenin as a serum biomarker for diseases: systematic review and meta-analysis. Dis Markers. 2018:1984718. https://doi.org/10.1155/2018/1984718Yu D, Cai Y, Zhou W, Sheng J, Xu Z. The potential of angiogenin as a serum biomarker for diseases: systematic review and meta-analysis. Dis Markers. 2018:1984718. https://doi.org/10.1155/2018/1984718Sheng J, Xu Z. Three decades of research on angiogenin: a review and perspective. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2016;48(5):399–410. https://doi.org/10.1093/abbs/gmv131Sheng J, Xu Z. Three decades of research on angiogenin: a review and perspective. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2016;48(5):399–410. https://doi.org/10.1093/abbs/gmv131Newman AC, Nakatsu MN, Chou W, Gershon PD, Hughes CCW. The requirement for fibroblasts in angiogenesis: fibroblast-derived matrix proteins are essential for endothelial cell lumen formation. Mol Biol Cell. 2011;22(20):3791–800. https://doi.org/10.1091/mbc.E11-05-0393Newman AC, Nakatsu MN, Chou W, Gershon PD, Hughes CCW. The requirement for fibroblasts in angiogenesis: fibroblast-derived matrix proteins are essential for endothelial cell lumen formation. Mol Biol Cell. 2011;22(20):3791–800. https://doi.org/10.1091/mbc.E11-05-0393Etoh T, Shibuta K, Barnard GF, Kitano S, Mori M. Angiogenin expression in human colorectal cancer: the role of focal macrophage infiltration. Clin Cancer Res. 2000;6(9):3545–51.Etoh T, Shibuta K, Barnard GF, Kitano S, Mori M. Angiogenin expression in human colorectal cancer: the role of focal macrophage infiltration. Clin Cancer Res. 2000;6(9):3545–51.Hartmann A, Kunz M, Köstlin S, Gillitzer R, Toksoy A, Bröcker EB, Klein CE. Hypoxia-induced up-regulation of angiogenin in human malignant melanoma. Cancer Res. 1999;59(7):1578–83.Hartmann A, Kunz M, Köstlin S, Gillitzer R, Toksoy A, Bröcker EB, Klein CE. Hypoxia-induced up-regulation of angiogenin in human malignant melanoma. Cancer Res. 1999;59(7):1578–83.Lee SH, Kim KW, Joo K, Kim JC. Angiogenin ameliorates corneal opacity and neovascularization via regulating immune response in corneal fibroblasts. BMC Ophthalmol. 2016;16:57. https://doi.org/10.1186/s12886-016-0235-zLee SH, Kim KW, Joo K, Kim JC. Angiogenin ameliorates corneal opacity and neovascularization via regulating immune response in corneal fibroblasts. BMC Ophthalmol. 2016;16:57. https://doi.org/10.1186/s12886-016-0235-zMatousek J, Soucek J, Riha J, Zankel TR, Benner SA. Immunosuppressive activity of angiogenin in comparison with bovine seminal ribonuclease and pancreatic ribonuclease. Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology. 1995;112(2):235–41. https://doi.org/10.1016/03050491(95)00075-5Matousek J, Soucek J, Riha J, Zankel TR, Benner SA. Immunosuppressive activity of angiogenin in comparison with bovine seminal ribonuclease and pancreatic ribonuclease. Comparative Biochemistry and Physiology Part B: Biochemistry and Molecular Biology. 1995;112(2):235–41. https://doi.org/10.1016/03050491(95)00075-5Oikonomou KA, Kapsoritakis AN, Kapsoritaki AI, Manolakis AC, Tiaka EK, Tsiopoulos FD, et al. Angiogenin, angiopoietin-1, angiopoietin-2, and endostatin serum levels in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(4):963–70. https://doi.org/10.1002/ibd.21410Oikonomou KA, Kapsoritakis AN, Kapsoritaki AI, Manolakis AC, Tiaka EK, Tsiopoulos FD, et al. Angiogenin, angiopoietin-1, angiopoietin-2, and endostatin serum levels in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis. 2011;17(4):963–70. https://doi.org/10.1002/ibd.21410Moreau C, Devos D, Gosset P, Brunaud-Danel V, Tonnel A-B, Lassalle P, et al. Mécanismes de dérégulation de la réponse à l’hypoxie dans la sclérose latérale amyotrophique [Mechanisms of deregulated response to hypoxia in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a clinical study]. Rev Neurol (Paris). 2010;166(3):279–83. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2009.05.018Moreau C, Devos D, Gosset P, Brunaud-Danel V, Tonnel A-B, Lassalle P, et al. Mécanismes de dérégulation de la réponse à l’hypoxie dans la sclérose latérale amyotrophique [Mechanisms of deregulated response to hypoxia in sporadic amyotrophic lateral sclerosis: a clinical study]. Rev Neurol (Paris). 2010;166(3):279–83. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2009.05.018Liu XH, Bai CG, Xu ZY, Huang SD, Yuan Y, Gong DJ, Zhang JR. Therapeutic potential of angiogenin modified mesenchymal stem cells: angiogenin improves mesenchymal stem cells survival under hypoxia and enhances vasculogenesis in myocardial infarction. Microvasc Res. 2008;76(1):23–30. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2008.02.005Liu XH, Bai CG, Xu ZY, Huang SD, Yuan Y, Gong DJ, Zhang JR. Therapeutic potential of angiogenin modified mesenchymal stem cells: angiogenin improves mesenchymal stem cells survival under hypoxia and enhances vasculogenesis in myocardial infarction. Microvasc Res. 2008;76(1):23–30. https://doi.org/10.1016/j.mvr.2008.02.005Weiss S, Zimmermann G, Pufe T, Varoga D, Henle P. The systemic angiogenic response during bone healing. Arch Orthop Trauma Surg. 2009;129(7):989–97. https://doi.org/10.1007/s00402-008-0777-5Weiss S, Zimmermann G, Pufe T, Varoga D, Henle P. The systemic angiogenic response during bone healing. Arch Orthop Trauma Surg. 2009;129(7):989–97. https://doi.org/10.1007/s00402-008-0777-5Ибраимов AC, Бейсембаев AA, Давыдов ВТ, Омурбеков ТО. Влияние ангиогенина на репаративные процессы при экспериментальной асептической ране печени. В кн.: Морфология и хирургия: Сборник научных трудов НГМА. Новосибирск; 2022. С. 61–2.Ibraimov AC, Beisembaev AA, Davydov VT, Omurbekov TO. The effect of angiogenin on reparative processes in an experimental aseptic wound of the liver. In: Morphology and Surgery: Collection of scientific works of NSMA. Novosibirsk; 2002. P. 61–2 (In Russ.)Кулбачаев БК, Ибраимов AC. Регенераторные процессы в экспериментальной ране печени при интраоперационном применении геля рекомбинантного ангиогенина человека. Хирургия, морфология, лимфология. 2003;1:37–41.Kulbachaev BC, Ibraimov AC. Regenerative processes in an experimental liver wound with intraoperative use of recombinant human angiogenin gel. Khirurgiya, morfologiya, limfologiya = Surgery, Morphology, Lymphology. 2003;1:37–41 (In Russ.)White R, McIntosh C. A review of the literature on topical therapies for diabetic foot ulcers. Part 2: advanced treatments. J Wound Care. 2009;18(8):335–41. https://doi.org/10.12968/jowc.2009.18.8.43633White R, McIntosh C. A review of the literature on topical therapies for diabetic foot ulcers. Part 2: advanced treatments. J Wound Care. 2009;18(8):335–41. https://doi.org/10.12968/jowc.2009.18.8.43633Langer A, Rogowski W. Systematic review of economic evaluations of human cell-derived wound care products for the treatment of venous leg and diabetic foot ulcers. BMC Health Serv Res. 2009;9:115. https://doi.org/10.1186/1472-6963-9-115Langer A, Rogowski W. Systematic review of economic evaluations of human cell-derived wound care products for the treatment of venous leg and diabetic foot ulcers. BMC Health Serv Res. 2009;9:115. https://doi.org/10.1186/1472-6963-9-115Токтомбаев КК, Габитов АХ. Экспериментальное обоснование возможности применения ангиостимулирующих технологий в хирургии. Вестник КРСУ. 2009;9(1):162–4.Toktombaev KK, Gabitov AH. Experimental substantiation of the possibility of using angiostimulating technologies in surgery. Vestnik KRSU = Herald of KRSU. 2009;9(1):162–4 (In Russ.)Гуляев АЕ, Тусупханов БА. Стимуляция ангиогенином процессов заживления ран в эксперименте. Медицина и экология. 2010;3:54–56.Gulyayev AY, Tusupkhanov BA. Stimulation of wound repair processes by angiogenin in experiment. Medicina i èkologiâ = Medicine and Ecology. 2010;3:54–56 (In Russ.)Пуртов АА, Мамаев АЛ. Рекомбинантная плазмида для экспрессии в дрожжах Pichia pastoris гена химерного белка ангиогенина человека и штамм дрожжей Pichia pastoris — продуцент рекомбинантного химерного белка ангиогенина человека. Патент Российской Федерации № 2658758; 2018.Purtov AA, Mamaev AL. Recombinant plasmid for expression in Pichia pastoris yeast gene of chimeric protein of human angiogenin and strain of Pichia pastoris yeast — producer of recombinant chimeric protein of human angiogenin. Patent of the Russian Federation No. 2658758; 2018 (In Russ.)Гущин ЯА, Ковалева МА. Сравнительная морфология кожи человека и лабораторных животных. Лабораторные животные для научных исследований. 2019;2. https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-02-06Gushchin YA, Kovaleva MA. Comparative morphology of skin of human and laboratory animals. Laboratornye zhivotnye dlya nauchnych issledovanii = Laboratory Animals for Science. 2019;2 (In Russ.)] https://doi.org/10.29296/2618723X-2019-02-06Ломаева СВ, Гетте ИФ, Булавинцева ТС, Переведенцева СЕ, Данилова ИГ. Особенности обмена биополимеров соединительной ткани в печени крыс с аллоксановым диабетом. Бюллетень сибирской медицины. 2013;12(6):38–42.Lomaeva SV, Gette IF, Bulavintseva TS, Perevedentseva SE, Danilova IG. The exchange of connective tissue biopolymers in the liver of alloxan diabetic rats. Bûlleten' sibirskoj mediciny = Bulletin of Siberian Medicine. 2013;12(6):38–42 (In Russ.)Тринус ФП, Мохорт НА, Клебанов БМ. Нестероидные противовоспалительные средства. Киев: Здоровье; 1975.Trinus FP, Mokhort NA, Klebanov BM. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. Kiev: Health; 1975 (In Russ.)Хэм А, Кормак Д. Гистология. В 5 томах. М.: Мир; 1982.Ham A, Cormack D. Histology. In 5 volumes. M.: Mir; 1982 (In Russ.)Kittel B, Ruehl-Fehlert C, Morawietz G, Klapwijk J, Elwell MR, Lenz B, et al. Revised guides for organ sampling and trimming in rats and mice — Part 2. a joint publication of the RITA and NACAD groups. Exp Toxicol Pathol. 2004;55(6):413–31. https://doi.org/10.1078/0940-2993-00349Kittel B, Ruehl-Fehlert C, Morawietz G, Klapwijk J, Elwell MR, Lenz B, et al. Revised guides for organ sampling and trimming in rats and mice — Part 2. a joint publication of the RITA and NACAD groups. Exp Toxicol Pathol. 2004;55(6):413–31. https://doi.org/10.1078/0940-2993-00349Ярмолинская МИ, Андреева НЮ, Абашова ЕИ, Мишарина ЕВ. Экспериментальные модели сахарного диабета 1-го типа. Журнал акушерства и женских болезней. 2019;68(2):109–18. https://doi.org/10.17816/JOWD682109-118Yarmolinskaya MI, Andreyeva NY, Abashova EI, Misharina EV. Experimental models of type 1 diabetes. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney = Journal of Obstetrics and Women’s Diseases. 2019;68(2):109–18 (In Russ.) https://doi.org/10.17816/JOWD682109-118

The authors declare that there are no conflicts of interest present.