biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2022-22-1-49-59biopreparat-364Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESСтандартизация метода определения содержания активатора прекалликреина в лекарственных препаратах иммуноглобулинов и альбумина человекаStandardisation of the method for prekallikrein activator determination in human immunoglobulin and albumin productshttps://orcid.org/0000-0003-1439-2052КорниловаО. Г.KornilovaO. G.

Корнилова Ольга Геннадьевна, доктор фармацевтических наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Olga G. Kornilova, Dr Sci. (Рharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

kornilova@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2003-1264КривыхМ. А.KrivykhM. A.

Кривых Максим Андреевич, кандидат фармацевтических наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Maksim A. Krivykh, Cand. Sci. (Рharm.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

krivykh@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5786-9159ВоропаевА. А.VoropaevA. A.

Воропаев Андрей Андреевич

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Andrey A. Voropaev

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

voropaev@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8473-7442ФадейкинаО. В.FadeikinaO. V.

Фадейкина Ольга Васильевна, кандидат биологических наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Olga V. Fadeikina, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Fadeikina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8698-2890ВолковаР. А.VolkovaR. A.

Волкова Рауза Асхатовна, доктор биологических наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Rausa A. Volkova, Dr. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

volkova@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation2022100320222214959Copyright © Корнилова О.Г., Кривых М.А., Воропаев А.А., Фадейкина О.В., Волкова Р.А., 20222022Корнилова О.Г., Кривых М.А., Воропаев А.А., Фадейкина О.В., Волкова Р.А.Kornilova O.G., Krivykh M.A., Voropaev A.A., Fadeikina O.V., Volkova R.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/364

Оценка содержания активатора прекалликреина является необходимой составляющей контроля специфической безопасности лекарственных препаратов иммуноглобулинов и альбумина человека. Вариабельность свойств биологических реагентов прекалликреина человека, хромогенного субстрата указывает на необходимость стандартизации хромогенного метода использованием компонентов стандартного образца (СО) не только для построения калибровочного графика, но и для подтверждения достоверности, стабильности и воспроизводимости полученных результатов в различных диапазонах значений в пределах регламентированных. Цель работы: совершенствование процедуры контроля качества препаратов из плазмы крови человека по содержанию активатора прекалликреина. Материалы и методы: содержание активатора прекалликреина определяли хромогенным методом по общей фармакопейной статье 1.8.2.0013.18 Государственной фармакопеи Российской Федерации с использованием реагентов прекалликреина различных производителей. СО разрабатывали на основе метода добавок с использованием раствора альбумина человека и реагента ß-фрагмента фактора Хагемана. По результатам определения содержания активатора прекалликреина в компоненте контроля строили контрольные карты Шухарта. Результаты: методом добавок разработан двухкомпонентный СО содержания активатора прекалликреина с регламентированным количеством ß-фрагмента фактора Хагемана; обоснована необходимость комплектации СО реагентом прекалликреина отечественного производства; отраслевой стандартный образец (ОСО) 42-28-445 аттестован с использованием всех доступных реагентов прекалликреина человека, ОСО 42-28-446 – с использованием реагента прекалликреина, входящего в состав набора. Аттестованное значение содержания активатора прекалликреина составило: в компоненте для оценки содержания активатора прекалликреина серии 1 обоих ОСО – 51 МЕ; в компоненте контроля ОСО 42-28-445 при восстановлении в 1,0 мл воды очищенной – 8,3–11,9 МЕ/мл, при восстановлении в 2,0 мл воды очищенной – 5,4–6,6 МЕ/мл; в компоненте контроля ОСО 42-28-446 – 9,1–11,1 и 5,6–6,4 МЕ/мл соответственно. Компонент для оценки содержания активатора прекалликреина предназначен для построения калибровочного графика, компонент контроля – для оценки достоверности результатов испытаний и построения контрольных карт. Анализ полученных карт для компонента контроля позволил оценить стабильность аналитической работы. Выводы: компоненты разработанных СО в сочетании с контрольными картами Шухарта позволяют не только определять содержание активатора прекалликреина, но и контролировать процесс анализа, оценивать его изменения, связанные со сменой серии реагентов. Компонент контроля позволяет оценивать стабильность аналитической работы и обеспечивает стандартность методики.

Assessment of prekallikrein content is essential for safety control of human immunoglobulin and albumin products. The inherent variability of human prekallikrein reagents and chromogenic substrates indicates the need for standardisation of the chromogenic assay, using the components of a reference standard (RS) not only for construction of calibration curves, but also for confirmation of validity, consistency, and reproducibility of results within different established ranges. The aim of the study was to improve the quality control of human plasma products in terms of prekallikrein activator content. Materials and methods: prekallikrein activator content was determined by the chromogenic assay according to the procedure described in General Monograph 1.8.2.0013.18 of the Russian Pharmacopoeia, using various prekallikrein reagents. An RS was developed in a spiking test, using human albumin solution and Hageman factor beta-fragment reagent. Shewhart control charts were prepared based on the results of determination of prekallikrein activator content in the RS control component.

Results: a two-component RS for prekallikrein activator content with an assigned Hageman factor beta fragment content was developed using the spiking test. The authors substantiated the necessity of using a Russian-produced prekallikrein reagent as the RS component. The in-house reference standard IRS 42-28-445 was certified using all available human prekallikrein reagents, and the IRS 42-28-446 was certified using the prekallikrein reagent included in the kit. The certified prekallikrein activator content is: 51 IU in the batches 1 of IRS components intended for prekallikrein determination; 8.3–11.9 IU/mL in the IRS 42-28-445 control component, after reconstitution in 1.0 mL of purified water, and 5.4–6.6 IU/mL after reconstitution in 2.0 mL of purified water; and 9.1–11.1 IU/mL and 5.6–6.4 IU/mL in the IRS 42-28-446 control component after reconstitution in 1.0 mL and 2.0 mL of purified water, respectively. The IRS component intended for prekallikrein determination is designed for calibration curve construction, while the IRS control component is designed for assessing the validity of test results and preparation of control charts. The analysis of the control charts for the control component made it possible to evaluate the consistency of the analytical process. Conclusions: the components of the developed RSs in combination with Shewhart control charts allow for both determination of prekallikrein activator content, and control of the analytical process, as well as assessment of changes related to the replacement of the reagent batch. The RS control component allows for assessment of analytical process consistency and ensures the standardisation of the test procedure.

лекарственные препараты иммуноглобулинов и альбумина человекаактиватор прекалликреинапрекалликреин человекастандартизациястандартный образецаттестациястабильность аналитической работыконтрольные карты Шухартаhuman immunoglobulin and albumin productsprekallikrein activatorhuman prekallikreinstandardisationreference standardcertificationanalytical process consistencyShewhart control chartsРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00001-22-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022000147-4)The study reported in this publication was carried out as part of a publicly funded research project No. 056-00001-22-00 and was supported by the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products (R&D public accounting No. 121022000147-4)ReferencesMessadi-Laribi E, Griol-Charhbili V, Gaies Е, Vincent MP, Heudes D, Meneton P, et al. Cardioprotection and kallikrein-kinin system in acute myocardial ischaemia in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008;35(4):489–93. https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2008.04902.xMessadi-Laribi E, Griol-Charhbili V, Gaies Е, Vincent MP, Heudes D, Meneton P, et al. Cardioprotection and kallikrein-kinin system in acute myocardial ischaemia in mice. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008;35(4):489–93. https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2008.04902.xКорнилова ОГ, Кривых МА, Коновалова ЕС, Борисевич ИВ. Разработка методики определения содержания активатора прекалликреина в лекарственных препаратах иммуноглобулинов и альбумина человека. Химико-фармацевтический журнал. 2019;53(3):53–7 https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-3-53-57Kornilova OG, Krivykh MA, Konovalova ES, Borisevich IV. Development of method for determining the content of prekallikrein activator in medicinal preparations of human immunoglobulins and albumin. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2019;53(3):53–7 (In Russ) https://doi.org/10.30906/0023-1134-2019-53-3-53-57Корнилова ОГ, Кривых МА, Воропаев АА, Хуснатдинова ЕА. Стандартный образец содержания активатора прекалликреина в препаратах крови человека. Патент Российской Федерации № 2756159; 2020.Kornilova OG, Krivykh MA, Voropaev АА, Husnatdinova ЕА. A standard sample of the content of the prekallikrein activator in human blood preparations. Patent of the Russian Federation No. 2756159; 2020 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.