biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2020-20-2-89-96biopreparat-276Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSБиоэтические аспекты совершенствования производства антирабического иммуноглобулина в РоссииBioethical Aspects of Improving the Production of Rabies Immunoglobulin in Russiahttps://orcid.org/0000-0003-1461-5383ГенераловС. В.GeneralovS. V.

Генералов Сергей Вячеславович, канд. биол. наук

 

 Sergey V. Generalov, Cand. Sci. (Biol.). 

46 Universitetskaya St., Saratov 410005

svgeneraloff@gmail.comАбрамоваЕ. Г.AbramovaE. G.

Абрамова Елена Геннадьевна, д-р биол. наук. SPIN-код 3382-3399 

 

Elena G. Abramova, Dr. Sci. (Biol.). 

46 Universitetskaya St., Saratov 410005

abramova@elpub.ruГавриловаЮ. К.GavrilovaYu. K.

Гаврилова Юлия Кирилловна. SPIN-код  1863-3588

Yulia K. Gavrilova

46 Universitetskaya St., Saratov 410005

ylia-93@list.ruФедеральное казенное учреждение здравоохранения «Российский научно-исследовательский противочумный институт «Микроб» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человекаРоссияRussian Anti-Plague Research Institute “Microbe”Russian Federation2020240420202028996Copyright © Генералов С.В., Абрамова Е.Г., Гаврилова Ю.К., 20202020Генералов С.В., Абрамова Е.Г., Гаврилова Ю.К.Generalov S.V., Abramova E.G., Gavrilova Y.K.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/276

Основной целью работы явилась оценка исследований, направленных на развитие производства антирабического иммуноглобулина, с точки зрения биоэтических принципов: обеспечение права пациента на получение качественной фармацевтической помощи и соответствия концепции 3R. При этом следование биоэтическим принципам должно способствовать совершенствованию технологии производства и повышению качества лекарственного средства, что особенно актуально в отношении препарата антирабического иммуноглобулина вследствие его высокой востребованности. В статье проведен анализ современных тенденций по исключению животных в технологии производства антирабического иммуноглобулина. Показаны основные современные направления получения сывороточных препаратов для постэкспозиционной профилактики бешенства. На примере препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина обоснована необходимость совершенствования контроля качества лекарственных средств путем следования принципам 3R. Показан потенциал применения клеточных культур при определении специфической активности антирабического иммуноглобулина. Определены задачи по разработке и применению методов контроля содержания пирогенных примесей без использования животных в соответствии с актуальными фармакопейными документами. Проведена оценка возможности и целесообразности исключения показателя «Аномальная токсичность» в отношении гетерологичного антирабического иммуноглобулина в соответствии с современными международными тенденциями. Определены задачи совершенствования российского производства гетерологичного антирабического иммуноглобулина, направленные на улучшение качества обеспечения антирабической помощи, включающие увеличение объемов производства для обеспечения доступности препарата пациентам, снижение реактогенности препарата за счет получения рабического антигена с применением культуральных технологий, а также разработку и внедрение методов in vitro для проведения контрольных исследований качества препарата по показателям «Специфическая активность», «Пирогенность», «Аномальная токсичность».

The main objective of the present research was to review the studies that look into ways of improving production of anti-rabies immunoglobulin in terms of bioethical principles: ensuring patients’ right to receive quality pharmaceutical care, and compliance with the 3R principles. At the same time, compliance with bioethical principles should contribute to the improvement of production technology and the product quality, which is especially important for antirabies immunoglobulin due to the existing high demand for it. The paper analyses the current trends in avoidance of animal use in the production of rabies immunoglobulin. It summarises the main methods of production of serum products for post-exposure prophylaxis of rabies. The example of heterologous rabies immunoglobulin is used to substantiate the need to improve quality control of drugs by following the 3R principles. The paper highlights the potential use of cell cultures for determination of rabies immunoglobulin specific activity. The authors formulated the objectives that include development and use of pyrogen detection methods which do not involve animal use and are consistent with the current pharmacopoeial standards. They assessed the possibility and feasibility of removing Abnormal Toxicity Test for heterologous rabies immunoglobulin in accordance with the current international trends. The formulated objectives imply optimisation of production of heterologous rabies immunoglobulin in Russia in order to improve the quality of antirabies measures. The objectives include higher production volumes to ensure the availability of the product to patients, reduction of the product reactogenicity by using cell-culture technologies for obtaining rabies antigen, as well as development and implementation of in vitro test methods for product quality control in terms of Specific activity, Pyrogenicity, and Abnormal toxicity

антирабический иммуноглобулинбешенствобиоэтикапринципы 3Rметоды in vitrorabies immunoglobulinrabiesbioethics3R principlesin vitro methodsReferencesОнищенко ГГ, Попова АЮ, Ежлова ЕБ, Демина ЮВ, Пакскина НД, Писцов МН и др. Эпидемиологическая обстановка и вопросы идентификации вируса бешенства среди людей на территории Российской Федерации в период 2002–2015 гг. Проблемы особо опасных инфекций. 2017;(3):27–32.Onishchenko GG, Popova AYu, Ezhlova EB, Demina YuV, Pakskina ND, Pistsov MN, et al. Epidemiological situation and problems of identification of rabies virus in humans in the territory of the Russian Federation during the period of 2002–2015. Problemy osobo opasnykh infektsii = Problems of Particularly Dangerous Infections. 2017;(3):27–32 (In Russ.) https://doi.org/10.21055/0370-1069-2017-3-27-32Белоусова ОВ, Белоусов ЕА, Бугаева АС. Мониторинг оказания фармацевтической помощи населению города Белгорода. Научный результат. Серия: Медицина и фармация. 2016;2(1):48–52.Belousova OV, Belousov YeA, Bugayova AS. Monitoring the pharmaceutical care provision to the population of the city of Belgorod. Nauchnyy rezul'tat. Seriya: Meditsina i farmatsiya = Research Result. Medicine and Pharmacy Series. 2016;2(1):48–52 (In Russ.) https://doi.org/10.18413/2313-8955-2016-2-1-48-52Schutte K, Szczepanska A, Halder M, Cussler K, Sauer UG, Stirling C, et al. Modern science for better quality control of medicinal products “Towards global harmonization of 3Rs in biologicals”: The report of an EPAA workshop. Biologicals. 2017;48:55–65. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2017.05.006Schutte K, Szczepanska A, Halder M, Cussler K, Sauer UG, Stirling C, et al. Modern science for better quality control of medicinal products “Towards global harmonization of 3Rs in biologicals”: The report of an EPAA workshop. Biologicals. 2017;48:55–65. https://doi.org/10.1016/j.biologicals.2017.05.006Абрамова ЕГ, Генералов СВ, Матвеева ЖВ, Жулидов ИМ, Никифоров АК, Комиссаров АВ. Экспериментальное обоснование внедрения культуральных технологий в производство антирабического иммуноглобулина. Проблемы особо опасных инфекций. 2016;(2):95–101.Abramova EG, Generalov SV, Matveeva ZhV, Zhulidov IM, Nikiforov AK, Komissarov AV. Experimental substantiation of cultural technologies introduction into manufacturing of anti-rabies immunoglobulin. Problemy osobo opasnykh infektsii = Problems of Particularly Dangerous Infections. 2016;(2):95–101 (In Russ.) https://doi.org/10.21055/0370-1069-2016-2-95-101Мовсесянц АА, Бутырский АЮ, Бондарев ВП, Олефир ЮВ, Постнова ЕЛ, Мухачева АВ. К вопросу о применении гетерологичного антирабического иммуноглобулина для специфической профилактики бешенства у людей. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2015;14(5):85–9.Movsesyants AA, Butyrskiy AYu, Bondarev VP, Olefir YuV, Postnova EL, Mukhacheva AV. The use of a heterologous anti-rabies immunoglobulin for specific prevention of human rabies. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika = Epidemiology and Vaccinal Prevention. 2015;14(5):85–9 (In Russ.) https://doi.org/10.31631/2073-3046-2015-14-5-85-89Quiambao BP, Dytioco HZ, Dizon RM, Crisostomo ME, Laot TM, Teuwen DE. Rabies post-exposure prophylaxis in the Philippines: health status of patients having received purified equine F(ab’)2 fragment rabies immunoglobulin (Favirab). PLoS Negl Trop Dis. 2008;2(5):e243. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000243Quiambao BP, Dytioco HZ, Dizon RM, Crisostomo ME, Laot TM, Teuwen DE. Rabies post-exposure prophylaxis in the Philippines: health status of patients having received purified equine F(ab’)2 fragment rabies immunoglobulin (Favirab). PLoS Negl Trop Dis. 2008;2(5):e243. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000243Ситник НП, Исрафилов АГ, Загидуллин НВ, Алсынбаев ММ, Тимербаева РХ. Препарат гетерологичного антирабического иммуноглобулина для внутривенного и внутримышечного введения и способ его получения. Патент Российской Федерации № 2339401; 2008.Sitnik NP, Israfilov AG, Zagidullin NV, Alsynbaev MM, Timerbaeva RKh. Preparation of heterologous antirabic immunoglobulin for intravenous both intramuscular introduction and method for its obtaining. Patent of the Russian Federation No. 2339401; 2008 (In Russ.)Никифоров АК, Дятлов ИА, Волох ОА, Лобовикова ОА, Киреев МН. Получение и анализ основных свойств препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина, состоящего из F(ab’)2-фрагментов. Проблемы особо опасных инфекций. 2007;(2):75–8.Nikiforov AK, Dyatlov IA, Volokh OA, Lobovikova OA, Kireyev MN. Manufacturing and analysis of the main characteristics of heterologous anti-rabies immunoglobulin preparation consisting of F(ab’)2 fragments. Problemy osobo opasnykh infektsii = Problems of Particularly Dangerous Infections. 2007;(2):75–8 (In Russ.)Генералов СВ, Абрамова ЕГ, Никифоров АК, Савицкая ЛВ, Галкина МВ, Минаева ЛН и др. Изучение анафилактогенных свойств F(ab’)2-фрагментов гетерологичного антирабического иммуноглобулина. Проблемы особо опасных инфекций. 2009;(2):65–7.Generalov SV, Abramova EG, Nikiforov AK, Savitskaya LV, Galkina MV, Minaeva LN, et al. Study of anaphylactogenic properties of F(ab’)2-fragments of heterologous anti-rabies immunoglobulin. Problemy osobo opasnykh infektsii = Problems of Particularly Dangerous Infections. 2009;(2):65–7 (In Russ.) https://doi.org/10.21055/0370-1069-2009-2(100)-65-67Goel SK, Sharma S, Singh US. Antibody response to purified chick embryo cell vaccine in equines for production of equine rabies immune globulin. Biologicals. 2003;31(4):233–6. https://doi.org/10.1016/S1045-1056(03)00059-9Goel SK, Sharma S, Singh US. Antibody response to purified chick embryo cell vaccine in equines for production of equine rabies immune globulin. Biologicals. 2003;31(4):233–6. https://doi.org/10.1016/S1045-1056(03)00059-9Luekrajan T, Wangsai J, Phanuphak P. Production of antirabies serum of equine origin. In: Meslin FX, Kaplan MM, Koprowsky H, eds. Laboratory techniques in rabies. Geneva: WHO; 1996. P. 401–4.Luekrajan T, Wangsai J, Phanuphak P. Production of antirabies serum of equine origin. In: Meslin FX, Kaplan MM, Koprowsky H, eds. Laboratory techniques in rabies. Geneva: WHO; 1996. P. 401–4.Nagarajan T, Marissen W, Rupprecht C. Monoclonal antibodies for the prevention of rabies: theory and clinical practice. Antibody Technology Journal. 2014;4:1–12. https://doi.org/10.2147/ANTI.S33533Nagarajan T, Marissen W, Rupprecht C. Monoclonal antibodies for the prevention of rabies: theory and clinical practice. Antibody Technology Journal. 2014;4:1–12. https://doi.org/10.2147/ANTI.S33533Prosniak M, Faber M, Hanlon CA, Rupprecht CE, Hooper DC, Dietzschold B. Development of a cocktail of recombinant-expressed human rabies virus-neutralizing monoclonal antibodies for postexposure prophylaxis of rabies. J Infect Dis. 2003;188(1):53–6. https://doi.org/10.1086/375247Prosniak M, Faber M, Hanlon CA, Rupprecht CE, Hooper DC, Dietzschold B. Development of a cocktail of recombinant-expressed human rabies virus-neutralizing monoclonal antibodies for postexposure prophylaxis of rabies. J Infect Dis. 2003;188(1):53–6. https://doi.org/10.1086/375247Тиллиб СВ, Иванова ТИ, Васильев ЛА, Метлин АЕ, Шмаров ММ, Логунов ДЮ и др. Тримеризованное однодоменное антитело, специфически связывающееся с гликопротеином G вируса бешенства, нейтрализующее вирус бешенства. Патент Российской Федерации № 2533802; 2014.Tillib SV, Ivanova TI, Vasilev LA, Metlin AE, Shmarov MM, Logunov DJ, et al. Trimerised single-domain antibody that specifically binds with glycoprotein G of rabies virus, neutralising rabies virus. Patent of the Russian Federation No. 2533802; 2014 (In Russ.)Müller T, Dietzschold B, Ertl H, Fooks AR, Freuling C, Fehlner-Gardiner C, et al. Development of a mouse monoclonal antibody cocktail for post-exposure rabies prophylaxis in humans. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(11):e542. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000542Müller T, Dietzschold B, Ertl H, Fooks AR, Freuling C, Fehlner-Gardiner C, et al. Development of a mouse monoclonal antibody cocktail for post-exposure rabies prophylaxis in humans. PLoS Negl Trop Dis. 2009;3(11):e542. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0000542Sveshnikov PG, Yagudin TA, Morozkina EV, Klyachko EV, Zatsepin SS, Benevolensky SV, et al. Production of a humanized Fab fragment of a neutralizing antibody against rabies virus. Moscow Univ Chem Bull. 2010;65(3):154–8. https://doi.org/10.3103/S0027131410030090Sveshnikov PG, Yagudin TA, Morozkina EV, Klyachko EV, Zatsepin SS, Benevolensky SV, et al. Production of a humanized Fab fragment of a neutralizing antibody against rabies virus. Moscow Univ Chem Bull. 2010;65(3):154–8. https://doi.org/10.3103/S0027131410030090Ильина ЕН, Солопова ЕВ, Алиев ТК, Ларина МВ, Балабашин ДС, Варламов НЕ и др. Получение и характеристика человеческого моноклонального антитела RabD4, специфичного к гликопротеину вируса бешенства. Доклады Академии наук. 2019;485(3):370–3.Ilina ЕN, Solopova EV, Aliev ТК, Larina МV, Balabashin DS, Varlamov NЕ, et al. The generation of the human mab RabD4 specific to the rabies virus glycoprotein and characterization thereof. Doklady Akademii nauk = Proceedings of the Russian Academy of Sciences. 2019;485(3):370–3 (In Russ.) https://doi.org/10.31857/S0869-56524853370-373Sparrow E, Torvaldsen S, Newall AT, Wood JG, Sheikh M, Kieny MP, Abela-Ridde B. Recent advances in the development of monoclonal antibodies for rabies post exposure prophylaxis: a review of the current status of the clinical development pipeline. Vaccine. 2019;37(Suppl 1):A132–9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.11.004Sparrow E, Torvaldsen S, Newall AT, Wood JG, Sheikh M, Kieny MP, Abela-Ridde B. Recent advances in the development of monoclonal antibodies for rabies post exposure prophylaxis: a review of the current status of the clinical development pipeline. Vaccine. 2019;37(Suppl 1):A132–9. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.11.004Каркищенко НН. Основы биомоделирования. М.: Межакадемическое издательство ВПК; 2005.Karkischenko NN. The Basics of Biomodelling. Moscow: Mezhakademicheskoe izdatel'stvo VPK; 2005 (In Russ.)Мовсесянц АА, Бондарев ВП, Олефир ЮВ, Меркулов ВА, Шимчук ЛФ. Стандарты качества иммунобиологических лекарственных препаратов – новое в Государственной фармакопее Российской Федерации. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016;(2):38–41.Movsesyants AA, Bondarev VP, Olefir YuV, Merkulov VA, Shimchuk LF. Quality standards for immunobiological medicinal products – new texts in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2016;(2):38–41 (In Russ.)Матвеева ЖВ, Абрамова ЕГ, Генералов СВ, Майоров НВ. Разработка способа количественной оценки содержания фиксированного вируса бешенства штамма «Москва 3253» в рабическом антигене. Вестник биотехнологии и физико-химической биологии им. Ю. А. Овчинникова. 2014;10(2):12–7.Matveeva ZhV, Abramova EG, Generalov SV, Mayorov NV. Development of a method for the quantitative assessment of the content of the fixed rabies virus of the strain “Moscow 3253” in rabies antigen. Vestnik biotekhnologii i fiziko-himicheskoy biologii imeni Yu. A. Ovchinnikova = Yu. A. Ovchinnikov Bulletin of Biotechnology and Physical and Chemical Biology. 2014;10(2):12–7 (In Russ.)Шарапова НА, Абрамова ЕГ, Никифоров АК, Киреев МН, Савицкая ЛВ, Минаева ЛН и др. Определение активности антирабических сывороток и препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина in vitro в дот-иммуноанализе. Проблемы особо опасных инфекций. 2010;(1):63–6.Sharapova NA, Abramova EG, Nikiforov AK, Kireev MN, Savitskaya LV, Minaeva LN, et al. Determination of the activity of the anti-rabies sera and heterologous anti-rabies immunoglobulin in vitro in the dot immunoassay. Problemy osobo opasnykh infektsii = Problems of Particularly Dangerous Infections. 2010;(1):63–6 (In Russ.) https://doi.org/10.21055/0370-1069-2010-1(103)-63-66Генералов СВ, Ерохин ПС, Красовская ТЮ, Осина НА, Абрамова ЕГ, Никифоров АК, Щербакова СА. Изучение ультраструктуры поверхности клеток линии Vero, инфицированных вирусом бешенства (RABV, LISSAVIRUS, RHABDOVIRIDAE). Вопросы вирусологии. 2017;62(5):227–32.Generalov SV, Erokhin PS, Krasovskaya TYu, Osina NA, Abramova EG, Nikiforov AK, Shcherbakova SA. A study of the ultrastructure of the surface of the transplantable line Vero cells infected with the rabies virus (RABV, LISSAVIRUS, RHABDOVIRIDAE). Voprosy virusologii = Problems of Virology, Russian Journal. 2017;62(5):227–32 (In Russ.) https://doi.org/10.18821/0507-4088-2017-62-5-227-232Bedeković T, Lemo N, Lojkić I, Mihaljević Z, Jungić A, Cvetnić Z, et al. Modification of the fluorescent antibody virus neutralization test – elimination of the cytotoxic effect for the detection of rabies virus neutralising antibodies. J Virol Methods. 2013;189(1):204–8. https://doi.org/10.1016/j.jviromet.2013.01.022Bedeković T, Lemo N, Lojkić I, Mihaljević Z, Jungić A, Cvetnić Z, et al. Modification of the fluorescent antibody virus neutralization test – elimination of the cytotoxic effect for the detection of rabies virus neutralising antibodies. J Virol Methods. 2013;189(1):204–8. https://doi.org/10.1016/j.jviromet.2013.01.022Cliquet F, Aubert M, Sagné L. Development of a fluorescent antibody virus neutralisation test (FAVN test) for the quantitation of rabies-neutralising antibody. J Immunol Methods. 1998;212(1):79–87. https://doi.org/10.1016/s0022-1759(97)00212-3Cliquet F, Aubert M, Sagné L. Development of a fluorescent antibody virus neutralisation test (FAVN test) for the quantitation of rabies-neutralising antibody. J Immunol Methods. 1998;212(1):79–87. https://doi.org/10.1016/s0022-1759(97)00212-3Dacheux L, Bourhy H. Virus isolation in cell culture: the rabies tissue culture infection test. In: Rupprecht Ch, Nagarajan Th, eds. Current laboratory techniqes in rabies diagnosis, research and prevention, Vol. 2. Academic Press; 2015. P. 25–31. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801919-1.00003-8Dacheux L, Bourhy H. Virus isolation in cell culture: the rabies tissue culture infection test. In: Rupprecht Ch, Nagarajan Th, eds. Current laboratory techniqes in rabies diagnosis, research and prevention, Vol. 2. Academic Press; 2015. P. 25–31. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-801919-1.00003-8Сливко ИА, Недосеков ВВ, Жестерев ВИ, Горшкова ТФ, Курильчук ЮН, Анисимова ЛИ и др. Способ титрования антирабических вируснейтрализующих антител. Патент Российской Федерации № 2254575; 2005.Slivko IA, Nedosekov VV, Zhesterev VI, Gorshkova TF, Kurilchuk JuN, Anisimova LI, et al. Method for titration of antirabic virus-neutralizing antibodies. Patent of the Russian Federation No. 2254575; 2005 (In Russ.)Гаврилова ЮК, Генералов СВ, Абрамова ЕГ, Савицкая ЛВ, Галкина МВ, Кочкин АВ. Экспресс-анализ активности антирабических сывороток и иммуноглобулина в клеточных культурах методом иммунофлуоресценции. Биотехнология. 2018;34(4):83–8.Gavrilova YuK, Generalov SV, Abramova EG, Savitskaya LV, Galkina MV, Kochkin AV. Express analysis of activity of anti-rabies serum and anti-rabies immunoglobulin in cell cultures by immunofluorescence method. Biotekhnologiya = Biotechnology. 2018;34(4):83–8 (In Russ.)Bordignon J, Pires Ferreira SC, Medeiros Caporale GM, Carrieri ML, Kotait I, Lima HC, Zanetti CR. Flow cytometry assay for intracellular rabies virus detection. J Virol Methods. 2002;105(1):181–6. https://doi.org/10.1016/s0166-0934(02)00064-2Bordignon J, Pires Ferreira SC, Medeiros Caporale GM, Carrieri ML, Kotait I, Lima HC, Zanetti CR. Flow cytometry assay for intracellular rabies virus detection. J Virol Methods. 2002;105(1):181–6. https://doi.org/10.1016/s0166-0934(02)00064-2Korimbocus J, Dehay N, Tordoc N, Cano F, Morgeaux S. Development and validation of a quantitative competitive ELISA for potency testing of equine anti rabies sera with other potential use. Vaccine. 2016;34(28):3310–6. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.04.086Korimbocus J, Dehay N, Tordoc N, Cano F, Morgeaux S. Development and validation of a quantitative competitive ELISA for potency testing of equine anti rabies sera with other potential use. Vaccine. 2016;34(28):3310–6. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2016.04.086Сухарьков АЮ, Назаров НА, Метлин АЕ. Диагностика бешенства животных методом иммуноферментного анализа, сравнение прямого и непрямого сэндвич-варианта. Ветеринария Кубани. 2011;(6):12–4.Sukharkov AYu, Nazarov NA, Metlin AE. Diagnostics of animal rabies by enzyme immunoassay. Comparison of direct and indirect sandwich ELISA options. Veterinaria Kubani = Kuban Veterinary Medicine. 2011;(6):12–4 (In Russ.)Багирова ВЛ, Митькин ОД, Митькина ЛИ. Тест на активацию моноцитов как альтернатива тесту «пирогенность» на кроликах. Фармация. 2010;(7):40–2.Bagirova VL, Mitkin OD, Mitkina LI. The monocyte activation test as an alternative to the rabbit pyrogen test. Farmatsiya = Pharmacy. 2010;(7):40–2 (In Russ.)Кукунина ТВ, Исрафилов АГ, Романенкова МЛ, Гайнуллина РС, Федько ЛГ. Особенности контроля препаратов альбумина человека на содержание бактериальных эндотоксинов. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2018;(2):100–9.Kukunina TV, Israfilov AG, Romanenkova ML, Gaynullina RS, Fedko LG. Peculiarities of control of human albumin drugs on the content of bacterial endotoxins. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug Development & Registration. 2018;(2):100–9 (In Russ.)Smith DR, Beekey MA, Brockmann HJ, King TL, Millard MJ, Zaldívar-Rae JA. Limulus polyphemus. The IUCN Red List of Threatened Species 2016:e.T11987A80159830. [Downloaded on 03 February 2020] https://dx.doi.org/10.2305/IUCN.UK.2016-1.RLTS.T11987A80159830.enSmith DR, Beekey MA, Brockmann HJ, King TL, Millard MJ, Zaldívar-Rae JA. Limulus polyphemus. The IUCN Red List of Threatened Species 2016:e.T11987A80159830. [Downloaded on 03 February 2020] https://dx.doi.org/10.2305/IUCN.UK.2016-1.RLTS.T11987A80159830.enDing JL, Ho B. Endotoxin detection – from Limulus amebocyte lysate to recombinant factor C. Subcell Biochem. 2010;53:187–208. https://doi.org/10.1007/978-90-481-9078-2_9Ding JL, Ho B. Endotoxin detection – from Limulus amebocyte lysate to recombinant factor C. Subcell Biochem. 2010;53:187–208. https://doi.org/10.1007/978-90-481-9078-2_9Гарбе ЙХО, Озборн С, Беггс К, Бопст М, Йос А, Киташова АА и др. Исключение теста на аномальную токсичность в качестве теста контроля качества: исторический анализ данных и научные знания. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2015;(2):184–94Garbe JHO, Ausborn S, Beggs C, Bopst M, Joos A, Kitashova AA, et al. Historical data analyses and scientific knowledge suggest complete removal of the abnormal toxicity test as a quality control test. Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv = Drug Development & Registration. 2015;2(11):184–94 (In Russ.)Kumar S, Bharti VK, Kumar P, Pandey RP. Proposed deletion of abnormal toxicity test and 3R initiatives for other safety test of biologicals. SJPS. 2018;1(1):1–16.Kumar S, Bharti VK, Kumar P, Pandey RP. Proposed deletion of abnormal toxicity test and 3R initiatives for other safety test of biologicals. SJPS. 2018;1(1):1–16.Георгиевский ВП, Чайка ЛА, Хованская НП, Гомон ОН, Меркулова ЮВ. Биологические методы контроля качества лекарственных средств в Государственной фармакопее Украины. Фармаком. 2002;(3):27–37.Georgiyevskiy VP, Chaika LA, Khovanskaya NP, Gomon ON, Merkulova YuV. Biological methods of drug quality control in the State Pharmacopoeia of Ukraine. Farmakom = Pharmacom. 2002;(3):27–37 (In Ukr.)Рябцева МС, Филимонова ИН, Осипова ИГ, Неугодова НП, Ковалева ЕЛ, Шаройкина МВ. Показатель качества «аномальная токсичность» – одна из основных составляющих безопасности биологических лекарственных средств. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;(9–2):232–7.Ryabtseva MS, Philimonova IN, Osipova IG, Neugodova NP, Kovaleva EL, Sharoykina MV. Quality indicator “abnormal toxicity” – one of the main components of safety of biological drugs. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy = International Journal of Applied and Fundamental Research. 2016;(9–2):232–7 (In Russ.)Козлов ВГ, Викторова ЕГ, Набатников ПА. Цитотоксические свойства кроличьих энтеровирусных диагностических сывороток. Особенности и локализация. Вопросы вирусологии. 2009;54(1):22–7.Kozlov VG, Viktorova YG, Nabatnikov PA. Cytotoxic properties of diagnostic rabbit sera to enteroviruses. Specific features and localization. Voprosy virusologii = Problems of Virology, Russian Journal. 2009;54(1):22–7 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.