biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2019-19-4-233-241biopreparat-237Research ArticleОБЗОРЫREVIEWSРазработка фармакопейных стандартов качества на лекарственные препараты — бактериофагиElaboration of Pharmacopoeial Quality Standards for Bacteriophage Productshttps://orcid.org/0000-0001-6652-7559КаргинаТ. М.KarginaT. M.

Каргина Татьяна Михайловна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Tatyana M. Kargina, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Kargina@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8536-4804СаканянЕ. И.SakanyanE. I.

Саканян Елена Ивановна, д-р фарм. наук, проф.

1-я Дубровская ул., д. 15, стр. 2, Москва, 115088

Elena I. Sakanyan, Dr. Sci. (Pharm.), Professor

15/2 1st Dubrovskaya St., Moscow 115088

sakanjan@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1768-1362ДавыдовД. С.DavydovD. S.

Давыдов Дмитрий Сергеевич, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Dmitry S. Davydov, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

davydov@expmed.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8190-9299ПарфенюкР. Л.ParfenyukR. L.

Парфенюк Римма Леонтьевна, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051

Rimma L. Parfenyuk, Cand. Sci. (Biol.)

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051

Parfenuk@expmed.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian FederationАкционерное общество «Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам «Микроген»РоссияScientific and Production Association for Immunological Preparations «Microgen»Russian Federation201915112019194233241Copyright © Каргина Т.М., Саканян Е.И., Давыдов Д.С., Парфенюк Р.Л., 20192019Каргина Т.М., Саканян Е.И., Давыдов Д.С., Парфенюк Р.Л.Kargina T.M., Sakanyan E.I., Davydov D.S., Parfenyuk R.L.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/237

Лечебно-профилактические бактериофаги — современные безопасные эффективные лекарственные средства, предназначенные для терапии кишечных инфекций и гнойно-воспалительных заболеваний. Возможность адаптировать вирулентные фаги к антибиотикоустойчивым бактериальным штаммам делает перспективным использование этой группы лекарственных средств при лечении инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Разработка стандартов качества на препараты бактериофагов позволит унифицировать требования к показателям их качества и методам контроля. Необходимо отметить, что в зарубежных фармакопеях монографии на препараты бактериофагов не представлены. В связи с этим весьма актуальной и своевременной стала разработка общих фармакопейных статей (ОФС) на группы методов контроля качества бактериофагов и фармакопейных статей (ФС) на бактериофаги и включение их в Государственную фармакопею Российской Федерации (ГФ РФ). Цель работы — разработка фармакопейных стандартов качества на препараты лечебно-профилактических бактериофагов, зарегистрированные на территории России, для включения в Государственную фармакопею Российской Федерации. В результате анализа ФС предприятий и технологических регламентов на лечебно-профилактические препараты бактериофагов, выпускаемые в Российской Федерации, были выявлены единые технологические этапы производства препаратов бактериофагов в соответствии с требованиями GMP, критерии подбора штаммов бактериофагов и производственных штаммов бактерий, определены условия их культивирования и хранения, стандартизированы показатели качества бактериофагов, методы определения которых приведены в соответствие с методиками ГФ РФ XIV изд. Приведены методы определения подлинности и специфической активности бактериофагов. Основные положения этой работы вошли в ОФС Бактериофаги и ФС на отдельные препараты бактериофагов, которые были включены в действующую ГФ РФ. Дальнейшие исследования и разработка новых стандартов качества на моно- и комплексные препараты бактериофагов, а также успешное применение их в медицинской практике повысят эффективность профилактики и лечения различных инфекционных заболеваний.

Bacteriophages are novel safe and efficacious medicinal products that are used for treatment of intestinal infections and purulent inflammations. The fact that virulent phages can be adapted to fight antibiotic-resistant bacterial strains makes this group of medicines a promising means of treatment of infections associated with medical interventions. The elaboration of quality standards for bacteriophage products will enable alignment of the quality requirements and test methods. There are no monographs on bacteriophage products in pharmacopoeias of other countries, therefore, the development of general chapters on groups of test methods used in bacteriophage quality control and monographs on bacteriophages for the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (Ph. Rus.) was a very relevant and timely initiative. The aim of the study was to elaborate pharmacopoeial quality standards for bacteriophages approved in the Russian Federation for therapeutic and prophylactic indications. The authors of the study analysed product specification files and master production records for bacteriophages produced in the Russian Federation. They determined common GMP-compliant production steps, the selection criteria for bacteriophage strains and bacteria production strains, and cultivation and storage conditions. The authors standardised bacteriophage quality parameters and brought the test methods in line with the test procedures described in the Ph. Rus., 14th ed. The study summarised test methods used for identification of bacteriophages and determination of their specific activity. The main results of the study were included into the general monograph «Bacteriophages» and individual monographs on bacteriophage products that were included into the current edition of the Ph. Rus. Further studies and elaboration of new quality standards for mono- and multicomponent bacteriophage products, and the use of such products in clinical practice will improve prophylaxis and treatment of various infectious diseases.

бактериофагилекарственные препаратыобщая фармакопейная статьяфармакопейная статьяметоды испытанияпоказатели качестваbacteriophagesmedicinal productsgeneral chaptergeneral monographmonographtest methodsquality parametersРабота выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00154-19-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР АААА-А18-118021590049-0).ReferencesCosterton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science. 1999;284(5418):1318–22. https://doi.org/10.1126/science.284.5418.1318Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science. 1999;284(5418):1318–22. https://doi.org/10.1126/science.284.5418.1318Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:114–22. https://doi.org/10.1038/nrd1008Davies D. Understanding biofilm resistance to antibacterial agents. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:114–22. https://doi.org/10.1038/nrd1008Chambless JD, Hunt SM, Stewart PS. A three-dimensional computer model of four hypothetical mechanisms protecting biofilms from antimicrobials. Appl Environ Microbiol. 2006;72(3):2005–13. https://doi.org/10.1128/AEM.72.3.2005-2013.2006Chambless JD, Hunt SM, Stewart PS. A three-dimensional computer model of four hypothetical mechanisms protecting biofilms from antimicrobials. Appl Environ Microbiol. 2006;72(3):2005–13. https://doi.org/10.1128/AEM.72.3.2005-2013.2006Tetz VV. The effect of antimicrobial agents and mutagen on bacterial cells in colonies. Med Microbiol Lett. 1996;(5):426–36.Tetz VV. The effect of antimicrobial agents and mutagen on bacterial cells in colonies. Med Microbiol Lett. 1996;(5):426–36.Tetz VV, Korobov VP, Artemenko NK, Lemkina LM, Panjkova NV, Tetz GV. Extracellular phospholipids of isolated bacterial communities. Biofilms. 2004;1(3):149–55. http://dx.doi.org/10.1017/S147905050400136XTetz VV, Korobov VP, Artemenko NK, Lemkina LM, Panjkova NV, Tetz GV. Extracellular phospholipids of isolated bacterial communities. Biofilms. 2004;1(3):149–55. http://dx.doi.org/10.1017/S147905050400136XSponza DT. Investigation of extracellular polymer substances (EPS) and physicochemical properties of different activated sludge flocs under steady-state conditions. Enzyme Microb Technol. 2003;32(3–4):375–85. https://doi.org/10.1016/S0141-0229(02)00309-5Sponza DT. Investigation of extracellular polymer substances (EPS) and physicochemical properties of different activated sludge flocs under steady-state conditions. Enzyme Microb Technol. 2003;32(3–4):375–85. https://doi.org/10.1016/S0141-0229(02)00309-5Акимкин ВГ, Дарбеева ОС, Колков ВФ. Бактериофаги: исторические и современные аспекты их применения: опыт и перспективы. Клиническая практика. 2010;(4):48–54.Akimkin VG, Darbeeva OS, Kolkov VF. Historical and modern aspects of bacteriophages application: experience and prospects. Klinicheskaya praktika = Journal of Clinical Practice. 2010;(4):48–54 (In Russ.)Slopek S, Weber-Dabrowska B, Dabrowski M, Kucharewicz-Krukowska A. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981–1986. Arch Immunol Ther Exp. 1987;35(5):569–83.Slopek S, Weber-Dabrowska B, Dabrowski M, Kucharewicz-Krukowska A. Results of bacteriophage treatment of suppurative bacterial infections in the years 1981–1986. Arch Immunol Ther Exp. 1987;35(5):569–83.Цулукидзе АП. К методике применения бактериофага в хирургической практике. Вестник хирургии. 1941;(6):679–85.Tsulukidze AP. The technique application of bacteriophage in surgical practice. Vestnik khirurgii =Bulletin of Surgery. 1941;(6):679–85 (In Russ.)Кокин ГА. Применение фагов в хирургии. Советская медицина. 1941;(9):15–8.Kokin GA. The use of phages in surgery. Sovetskaya meditsina = Soviet Medicine. 1941;(9):15–8 (In Russ.)Журавлев ПМ, Кокин ГА, Покровская МП. Фаготерапия и фагопрофилактика газовой гангрены. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1944;(9):44.Zhuravlev PM, Kokin GA, Pokrovskaya MP. Phagotherapy and phagoprophylaxis of gas gangrene. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii = Journal of microbiology epidemiology and immunobiology. 1944;(9):44 (In Russ.)Авксентьева ВА, Алтырцева ИЕ, Бурукина АВ, Зобнина КС, Гельшан ЛС, Кузнецова ГС, Минкевич ЕИ. К вопросу повышения лечебной эффективности дизентерийного бактериофага. Бактериофагия. Сборник трудов межинститутской конференции. Тбилиси. 1957;115–21.Avksentyeva VA, Altyrtseva IE, Burukina AV, Zobnina KS, Gelshan LS, Kuznetsova GS, Minkevich EI. To the question of increasing the therapeutic effectiveness of dysentery bacteriophage. Bacteriophagy. Proceedings of the inter-institute conference. Tbilisi. 1957;115–21 (In Russ.)Раппе ФИ, Зобнина КС, Кузнецова ВК, Давыдова КП, Дунаева НН. Разработка методов получения высокоактивного дизентерийного бактериофага с учетом микробного пейзажа в очаге. Бактериофагия. Сборник трудов межинститутской конференции. Тбилиси. 1957;159–61.Rappe FI, Zobnina KS, Kuznetsova VK, Davydova KP, Dunaeva NN. Development of methods for obtaining highly active dysenteric bacteriophage taking into account the microbial landscape in the focus of infection. Bacteriophagy. Proceedings of the inter-institute conference. Tbilisi. 1957;159–61 (In Russ.)Кисляк НС, Самсыгина ГА, Бони ЕГ. Стафилококковый бактериофаг в лечении гнойно-воспалительных заболеваний новорожденных. В кн.: Материалы Всесоюзного симпозиума, посвященного 60-летию Тбилисского НИИВС. Тбилиси; 1984. С. 212–4.Kislyak NS, Samsygina GA, Boni EG. Staphylococcal bacteriophage in the treatment of purulent-inflammatory diseases of newborns. In: Materials of the All-Union symposium on the 60th anniversary of the Tbilisi NIIIVS. Tbilisi; 1984. P. 212–4 (In Russ.)Бессмертная НГ, Чижова ГВ, Владимирова НЮ, Когут ЕП. Эффективность применения пиобактериофага у беременных с пиелонефритами. В кн.: Пленум Российской ассоциации акушеров-гинекологов «Инфекции в акушерстве, гинекологии и перинатологии». Сборник научных трудов. Саратов; 1999. С. 35–6.Bessmertnaya NG, Chizhova GV, Vladimirova NYu, Kogut EP. Effectiveness of the use of pyobacteriophage in pregnant women with pyelonephritis. In: Plenum of the Russian Association of Obstetricians and Gynecologists «Infections in obstetrics, gynecology and perinatology». Collection of scientific papers. Saratov; 1999. P. 35–6 (In Russ.)Лахно ВМ, Хомякова ЕЮ, Кузнецов ЮВ. Применение фаготерапии для лечения инфекционных осложнений после аппендектомии. Вести медицины. 1996;(5–6):5.Lakhno VM, Khomyakova EYu, Kuznetsov YuV. The use of phage therapy for the treatment of infectious complications after appendectomy. Vesti meditsiny = Medicine News. 1996;(5–6):5 (In Russ.)Сережин ИН, Даутова ЗА, Никова ГА, Фаттахов ВТ. Первые результаты применения пиобактериофага поливалентного в профилактике раневой инфекции глаза. В кн.: Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». Уфа; 1996. С. 24.Seryezhin IN, Dautova ZA, Nikova GA, Fattakhov VT. The first results of the use of piobacteriophage polyvalent in the prevention of wound infection of the eye. In: Materials of the scientific-practical conference «Vital problems of ophthalmology». Ufa; 1996. P. 24 (In Russ.)Меладзе ГД, Мебуке МГ, Чхетия ШН, Кикнадзе НЯ. Эффективность стафилококкового бактериофага при лечении гнойных заболеваний легких и плевры. Грудная хирургия. 1982;(1):53–6Meladze GD, Mebuke MG, Chkhetia NSh, Kiknadze NYa. Effectiveness of staphylococcal bacteriophage in the treatment of gneumable lung and pleura diseases. The efficacy of staphylococcal bacteriophage in the treatment of purulent diseases of the lungs and pleura Grudnaya khirurgiya. 1982;(1):53–6 (In Russ.)Лазарева ЕБ, Спиридонова ТГ, Биткова ЕЕ, Лашенкова НН, Кудрявцева НИ, Меньшиков ДД. Эффективность перорального применения бактериофагов для лечения больных с ожогами. В кн.: Возможности и перспективы совершенствования диагностики и лечения в клинической практике: тезисы докладов научно-практической конференции, 13 ноября 1997 г. М.; 1997. С. 41–2.Lazareva EB, Spiridonova TG, Bitkova EE, Lashenkova NN, Kudryavtseva NI, Men’shikov DD. The effectiveness of oral use of bacteriophages for the treatment of patients with burns. In: Opportunities and prospects for improving diagnosis and treatment in clinical practice: Abstracts of the scientific-practical conference, November 13, 1997. Moscow; 1997. P. 41–2 (In Russ.)Кочеткова ВА, Мамонтов АС, Московцева РЛ, Ерастова ЕИ, Трофимов ЕИ, Попов МИ, Джубалиева СК. Фаготерапия послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений у онкологических больных. Советская медицина. 1989;(6):23–6.Kochetkova VA, Mamontov AS, Moskovtseva RL, Erastova EI, Trofimov EI, Popov MI, Dzhubalieva SK. Phage therapy of postoperative purulent-inflammatory complications in cancer patients. Sovetskaya meditsina = Soviet Medicine. 1989;(6):23–6 (In Russ.)Перепанова ТС, Малова ЮА, Толордава ЭР, Круглов АН. Профилактика и терапия препаратами бактериофагов инфекций мочевых путей. В кн.: Бактериофаги: теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности: материалы 4-ой научно-практической конференции с международным участием: к 70-летию профессора В.А. Алёшкина, Нижний Новгород, 24–26 сентября. М.: Медицинское Маркетинговое Агентство; 2018. С. 56.Perepanova TS, Malova YuA, Tolordava ER, Kruglov AN. Prevention and treatment with drugs of bacteriophage urinary tract infections. In: Bacteriophages: theoretical and practical aspects of their application in medicine, veterinary and food: book of abstracts of the fourth international scientific conference: to the 70th anniversary of professor V.A. Aleshkin, Nizhni Novgorod, September 24–26. Moscow: Meditsinskoe Marketingovoe Agentstvo; 2018. Р. 56 (In Russ.)Акимкин ВГ. Ликвидация хронической эпидемии нозокомиального сальмонеллеза в крупном многопрофильном лечебном учреждении с использованием адаптированного сальмонеллезного бактериофага. В кн.: Актуальные вопросы эпидемиологии инфекционных болезней: сборник научных трудов. М.; 1997. С. 206–9.Akimkin VG. Elimination of the chronic epidemic of nosocomial salmonellosis in a large multidisciplinary treatment facility using adapted salmonella bacteriophage. In: Actual issues of the epidemiology of infectious diseases: a collection of scientific papers. Moscow; 1997. P. 206–9 (In Russ.)Гуттман Б, Райя Р, Каттер Э. Общая биология бактериофагов. В кн.: Каттер Э, Сулаквелидзе А, ред. Бактериофаги: биология и практическое применение. М.: Научный мир; 2012. С. 58–110.Guttman B, Raya R, Kutter E. General biology of bacteriophages. In: Kutter E, Sulakvelidze A, eds. Bacteriophages: biology and practical application. Moscow: Nauchnyy mir; 2012. P. 58–110 (In Russ.)Красильников ИВ, Лыско КА, Отрашевская ЕВ, Лобастова АК. Препараты бактериофагов: краткий обзор современного состояния и перспектив развития. Сибирский медицинский журнал. 2011;26(2):33–7.Krasilnikov IV, Lysko KA, Otrashevskaya EV, Lobastova AK. Bacteriophage based preparations: a brief survey of current state and future development. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal = Siberian Medical Journal. 2011;26(2):33–7 (In Russ.)Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology. Mc Grath S, van Sinderen D, eds. Norfolk. UK: Caister Academic Press, 2007.Bacteriophage: Genetics and Molecular Biology. Mc Grath S, van Sinderen D, eds. Norfolk. UK: Caister Academic Press, 2007.Каргина ТМ, Осипова ИГ, Саканян ЕИ, Мовсесянц АА. История разработки фармакопейных стандартов качества на биологические лекарственные препараты и методы их испытаний в России. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2016;16(3):131–8.Kargina TM, Osipova IG, Sakanyan EI, Movsesyants AA. The history of development of Pharmacopoeia standards quality biological drugs and methods of tests in Russia. BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lecheniye = BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment. 2016;16(3):131–8 (In Russ.)Орлова ЕВ, Ефимова МГ, Функнер ЕВ, Николаева АМ, Ковязина НА, Шитова ОИ, Шилова ЕГ. Технологические аспекты разработки препаратов бактериофагов и эффективность их применения. В кн.: Бактериофаги: теоретические и практические аспекты применения в медицине, ветеринарии и пищевой промышленности: материалы 4-ой научно-практической конференции с международным участием: к 70-летию профессора В.А. Алёшкина, Нижний Новгород, 24–26 сентября. М.: Медицинское Маркетинговое Агентство; 2018. С. 55.Orlova EV, Efimova MG, Funkner EV, Nikolaeva AM, Kovyazina NA, Shitova OI, Shilova EG. Technological aspects of the development of bacteriophage preparations and the effectiveness of their use. In: Bacteriophages: theoretical and practical aspects of their application in medicine, veterinary and food: book of abstracts of the fourth international scientific conference: to the 70th anniversary of professor V.A. Aleshkin, Nizhni Novgorod, September 24–26. Moscow: Meditsinskoe Marketingovoe Agentstvo; 2018. P. 55 (In Russ.)Саканян ЕИ, Шемерянкина ТБ, Осипова ИГ, Каргина ТМ, Шишова ЛИ, Бармин АВ и др. Создание фармакопейных стандартов качества для Государственной фармакопеи Российской федерации. Химико-фармацевтический журнал. 2017;51(2):40–5. https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-2-40-45Sakanyan EI, Shemeryankina TB, Osipova IG, Kargina TM, Shishova LI, Barmin AB, et al. Creation of pharmacopeia quality standards for the State Pharmacopeia of the Russian Federation. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal = Pharmaceutical Chemistry Journal. 2017;51(2):40–5 (In Russ.) https://doi.org/10.30906/0023-1134-2017-51-2-40-45Миронов АН, Мовсесянц АА, Бондарев ВП, Озерецковский НА, Шимчук ЛФ. Актуальные вопросы по разработке стандартов качества иммунобиологических лекарственных препаратов. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2013;(2):57–9.Mironov AN, Movsesyants AA, Bondarev VP, Ozeretskovsky NA, Shimchuk LF. Highlights of elaborating pharmacopeia monographs for immunobiological preparations. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2013;(2):57–9 (In Russ.)Мовсесянц АА, Бондарев ВП, Олефир ЮВ, Меркулов ВА, Шимчук ЛФ. Стандарты качества иммунобиологических лекарственных препаратов – новое в Государственной фармакопее Российской Федерации. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2016;(2):38–41.Movsesyants AA, Bondarev VP, Olefir YV, Merkulov VA, Shimchuk LF. Quality standards for immunobiological medicinal products – new texts in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Vedomosti Nauchnogo tsentra ekspertizy sredstv meditsinskogo primeneniya = The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products. 2016;(2):38–41 (In Russ.)

The authors declare that there are no conflicts of interest present.