канд. биол. наук, начальник Управления экспериментального производства АО «ГЕНЕРИУМ»
Candidate of Biological Sciences, Head of the Experimental Production Department of the JointStock Company «GENERIUM»
cтарший технолог Управления экспериментального производства АО «ГЕНЕРИУМ»
Senior Technology Specialist of the Experimental Production Department of the Joint-Stock Company «GENERIUM»
начальник отдела разработки процессов ООО «Международный биотехнологический центр «ГЕНЕРИУМ»
Head of the Department for Technological Process Development of the Limited Liability Company «International Biotechnology Center «GENERIUM»
научный сотрудник отдела разработки процессов ООО «Международный биотехнологический центр «ГЕНЕРИУМ»
д-р мед. наук, профессор, генеральный директор ООО «Международный биотехнологический центр «ГЕНЕРИУМ»
Валидация технологических процессов на основе концепции «качество, встроенное при разработке» (Quality by Design, QbD) требует глубокого научного понимания процессов и повышения их устойчивости путем внедрения новых технологий. Цель данной работы заключалась в обосновании методологического подхода на основе концепции QbD к валидации промышленного производства активной фармацевтической субстанции (АФС) дорназы альфа. Для этого было определено технологическое пространство процесса в демасштабированной модели — реакторах объемом 2 л; доказана репрезентативность данной модели по независимым от масштаба реактора параметрам; установлено сходство гидродинамических условий, конструкционных особенностей и режимов работы реакторов лабораторных, опытно-промышленных и промышленного объемов; показана масштабируемость процесса посредством демонстрации многовариантной математической модели РСА (Principal Component Analysis), перекрывающей объемы 2–1000 л, включающей входные, выходные параметры процесса и параметры качества продукта для ряда продуцентов рекомбинантных терапевтических белков, созданных на основе той же клеточной линии CHO и экспрессионной конструкции, что и продуцент дорназы альфа. Обоснована применимость инженерного пространства, которое определяется сочетанием конструкционных особенностей биореакторов и технологических параметров процесса, к различным масштабам путем проведения трех процессов в опытно-промышленном масштабе 100 л и двух процессов в промышленном масштабе 1000 л и построении на основе полученных данных модели РСА.
Validation of production processes based on the Quality by Design (QbD) principles calls for thorough scientific understanding of the processes and enhancement of their stability by implementation of new technologies. The aim of the study consisted in substantiating a QbD-based technological approach to validation of commercial production of dornase alfa. For this purpose a design space was established in a scale-down model, i.e. 2 L reactors; the model was shown to be representative in terms of all parameters except for the reactor size; the similarity of hydrodynamic conditions, design characteristics and operation modes of laboratory, pilot and commercial scale reactors was established; the process scalability was demonstrated by using the PCA (Principal Component Analysis) multivariate mathematical model including the volume range of 2–1000 L, input and output process parameters and product quality attributes for a number of recombinant therapeutic products derived from the same CHO cell line and expression construction as dornase alfa producer. The article demonstrates the applicability of engineering space, which includes bioreactor design features and production process parameters, to different production scales by implementing 3 processes at the pilot scale (100 L) and 2 processes at the commercial scale (1000 L) and building a PCA model based on the obtained data.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.