biopreparatБИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечениеBiological Products. Prevention, Diagnosis, Treatment2221-996X2619-1156Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products10.30895/2221-996X-2018-18-2-98-105biopreparat-136Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESРазработка и валидация методики определения невидимых механических включений в воде для инъекций с применением метода Култера (электрочувствительных зон)Development and Validation of a Procedure for Subvisible Particles Determination in Water for Injections by the Coulter Principle (Electrical Sensing Zone Method)ВоропаевА. А.VoropaevA. A.

Эксперт 2 категории лаборатории бактериофагов и препаратов нормофлоры с  коллекцией микроорганизмов Испытательного центра экспертизы качества МИБП

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

2nd Professional Category Expert of the Laboratory of  Bacteriophages and Normal Flora Preparations with a Collection of Microorganisms of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

voropaev@expmed.ruФадейкинаО. В.FadeikinaO. V.

Главный технолог Испытательного Центра экспертизы качества МИБП, канд.  биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Chief Technologist of the Testing Centre for Evaluation of  Medicinal Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Biological Sciences

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ЕрмолаеваТ. Н.ErmolaevaT. N.

Эксперт 1 категории лаборатории бактериофагов и препаратов нормофлоры с коллекцией микроорганизмов Испытательного центра экспертизы качества МИБП

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

1st Professional Category Expert of the Laboratory of  Bacteriophages and Normal Flora Preparations with a Collection of Microorganisms of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ДавыдовД. С.DavydovD. S.

Начальник лаборатории бактериофагов и препаратов нормофлоры с коллекцией микроорганизмов Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Head of the Laboratory of Bacteriophages and Normal Flora  Preparations with a Collection of Microorganisms of the Testing  Centre for Evaluation of Medicinal Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Biological Sciences

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ВолковаР. А.VolkovaR. A.

Начальник лаборатории молекулярно-биологических и генетических методов  испытаний Испытательного центра экспертизы качества МИБП, д-р биол. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Head of the Laboratory of Molecular Biology and Genetic  Testing Methods of the Testing Centre for Evaluation of  Medicinal Immunobiological Products’ Quality. Doctor of Biological Sciences

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

ШведовД. В.ShvedovD. V.

Заместитель начальника Испытательного Центра экспертизы качества МИБП,  канд. мед. наук

Петровский б-р, д. 8, стр. 2, Москва, 127051, Российская Федерация

Deputy Head of the Testing Centre for Evaluation of Medicinal  Immunobiological Products’ Quality. Candidate of Medical Sciences

8/2 Petrovsky Blvd, Moscow 127051, Russian Federation

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияScientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal ProductsRussian Federation20182106201818298105Copyright © Воропаев А.А., Фадейкина О.В., Ермолаева Т.Н., Давыдов Д.С., Волкова Р.А., Шведов Д.В., 20182018Воропаев А.А., Фадейкина О.В., Ермолаева Т.Н., Давыдов Д.С., Волкова Р.А., Шведов Д.В.Voropaev A.A., Fadeikina O.V., Ermolaeva T.N., Davydov D.S., Volkova R.A., Shvedov D.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.biopreparations.ru/jour/article/view/136

Вода для инъекций является одним из самых распространенных растворителей для приготовления лекарственных форм для парентерального применения. Согласно  Европейской фармакопее, для контроля на невидимые механические включения  рекомендуется использование счетно-фотометрического метода и метода микроскопии. В  Российской фармакопее XIII издания дополнительно предусмотрено применение метода  Култера (электрочувствительных зон). В связи с этим актуальным является разработка методики определения невидимых механических включений в воде для  инъекций, основанной на методе Култера (далее — методика). В статье представлены  результаты разработки и валидационных исследований характеристик методики:  правильности, линейности разведений, промежуточной прецизионности, повторяемости при  оценке количества частиц размером более 10 мкм. Результаты оценки невидимых механических включений, полученные с использованием разработанной  методики на основе метода Култера, сопоставляли с результатами, полученными по  методике на основе счетно-фотометрического метода. Правильность разработанной  методики подтверждена статистической незначимостью отличий полученных результатов.  Значения промежуточной прецизионности по фактору «время» (не более 14 %) и  повторяемости (не более 15 %) не превысили принятого критерия приемлемости  получаемых результатов, равного пределу допускаемой погрешности прибора при оценке  счетной концентрации частиц в исследуемых образцах (20 %). Показана линейность  разведений методики (коэффициент детерминации R2 = 0,999). Результаты, полученные в  ходе валидационных исследований методики, показывают принципиальную возможность  применения метода Култера для оценки невидимых механических включений в воде для  инъекций.

Water for injections is one of the most popular diluents used for preparation of parenteral dosage forms. The European  Pharmacopoeia recommends two methods for the determination of  subvisible particulate matter: Light Obscuration Particle Count Test  and Microscopic Particle Count Test. The Russian Pharmacopoeia,  13th ed., additionally allows for the use of the Coulter principle  (Electrical Sensing Zone method). Thus, a procedure had to be developed for subvisible particles determination in water for  injections based on the Coulter principle (hereinafter — procedure).  The article presents the results of development and validation of the  procedure, i.e. the characteristics of accuracy, dilutional linearity,  ruggedness in terms of the time factor, and repeatability for particles more than 10 μm in size. The results of subvisible particles  determination obtained with the help of the developed procedure based on the Coulter principle were compared to the  results obtained with the help of the light obscuration particle count  test. The accuracy of the developed procedure was supported by the  statistical insignificance of the differences between the obtained  results. The values of ruggedness in terms of the time factor (NMT  14 %) and repeatability (NMT 15 %) did not exceed the established  acceptance criterion which is equal to the acceptable limit of the  instrument error for particle count in the tested samples (20 %). The  dilutional linearity of the procedure was demonstrated  (coefficient of determination R2 = 0.999). The results obtained  during the validation studies support the possibility of using the  Coulter principle for the assessment of subvisible particles in water  for injections.

вода для инъекцийневидимые механические включенияметод Култера (электрочувствительных зон)счетно-фотометрический метод (метод светоблокировки)water for injectionssubvisible particulate matterCoulter principle (electrical sensing zone method)light obscuration particle count testReferencesПятигорская НВ, Самылина ИА, Сапожникова ЭА, Митькина ЛИ, Лавренчук РА, Багирова ВЛ. Вода для инъекций. Фармация 2010;(5):3–7. [Pyatigorskaya NV, Samylyna IA, Sapozhnikova EA, Mitkina LI, Lavrenchuk RA, Bagirova VL. Water for Injection. Pharmacy 2010;(5):3–7 (In Russ.)]Пятигорская НВ, Самылина ИА, Сапожникова ЭА, Митькина ЛИ, Лавренчук РА, Багирова ВЛ. Вода для инъекций. Фармация 2010;(5):3–7. [Pyatigorskaya NV, Samylyna IA, Sapozhnikova EA, Mitkina LI, Lavrenchuk RA, Bagirova VL. Water for Injection. Pharmacy 2010;(5):3–7 (In Russ.)]Фармакопейная статья 2.2.0019.15 Вода для инъекций. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 3, М.; 2015. [Monograph 2.2.0019.15 Water for Injections. The State Pharmacopoeia of Russian Federation 13th ed. V. 3. Moscow; 2015 (In Russ.)] Available from: http://pharmacopoeia.ru/fs-2-2-0019-15-voda-dlya-inektsij/Фармакопейная статья 2.2.0019.15 Вода для инъекций. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 3, М.; 2015. [Monograph 2.2.0019.15 Water for Injections. The State Pharmacopoeia of Russian Federation 13th ed. V. 3. Moscow; 2015 (In Russ.)] Available from: http://pharmacopoeia.ru/fs-2-2-0019-15-voda-dlya-inektsij/2.9.19. Particulate Contamination: Sub-Visible Particles. European Pharmacopeia. 8th ed. European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM). 2014. Available from: http://online6.edqm.eu/ep8002.9.19. Particulate Contamination: Sub-Visible Particles. European Pharmacopeia. 8th ed. European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare (EDQM). 2014. Available from: http://online6.edqm.eu/ep800Общая фармакопейная статья 1.4.2.0006.15 Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 2, М.; 2015. [General Monograph 1.4.2.0006.15 Invisible Mechanical Inclusions in Dosage Forms for Parenteral Use. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation 13th ed. V. 2. Moscow; 2015 (In Russ.)] Available from: http://www.femb.ru/femlОбщая фармакопейная статья 1.4.2.0006.15 Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIII изд. Т. 2, М.; 2015. [General Monograph 1.4.2.0006.15 Invisible Mechanical Inclusions in Dosage Forms for Parenteral Use. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation 13th ed. V. 2. Moscow; 2015 (In Russ.)] Available from: http://www.femb.ru/femlНовик ЕС, Гунар ОВ. Метод электрочувствительных зон для определения невидимых механических включений в лекарственных препаратах для парентерального применения. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2012;(1):58–61. [Novik ES, Gounar OV. Electrical Sensing Zone Method for Determination of Invisible Particulate Matters in Parenteral Medicines. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medical Products 2012;(1):58–61 (In Russ.)]Новик ЕС, Гунар ОВ. Метод электрочувствительных зон для определения невидимых механических включений в лекарственных препаратах для парентерального применения. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения 2012;(1):58–61. [Novik ES, Gounar OV. Electrical Sensing Zone Method for Determination of Invisible Particulate Matters in Parenteral Medicines. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medical Products 2012;(1):58–61 (In Russ.)]Воропаев АА, Фадейкина ОВ, Ермолаева ТН, Давыдов ДС, Кудашева ЭЮ. Оценка возможности применения метода Култера (электрочувствительных зон) для определения невидимых механических включений в лекарственных препаратах крови человека отечественного производства. Антибиотики и химиотерапия 2017;62(7–8):36–41 [Voropaev AA, Fadeikina OV, Ermolaeva TN, Davydov DS, Kudasheva EYu. The Assessment of the Possibility to Use the Coulter’s Method (Electrosensitive Zones) for Identification of Invisible Particulate Matter in Human Blood-Derived Products Produced in Russia. Antibiotics and Chemotherapy 2017;62(7–8):36–41 (In Russ.)]Воропаев АА, Фадейкина ОВ, Ермолаева ТН, Давыдов ДС, Кудашева ЭЮ. Оценка возможности применения метода Култера (электрочувствительных зон) для определения невидимых механических включений в лекарственных препаратах крови человека отечественного производства. Антибиотики и химиотерапия 2017;62(7–8):36–41 [Voropaev AA, Fadeikina OV, Ermolaeva TN, Davydov DS, Kudasheva EYu. The Assessment of the Possibility to Use the Coulter’s Method (Electrosensitive Zones) for Identification of Invisible Particulate Matter in Human Blood-Derived Products Produced in Russia. Antibiotics and Chemotherapy 2017;62(7–8):36–41 (In Russ.)]Доля ВГ, Товмасян ЕК, Гризодуб АИ, Георгиевский ВП. Контроль невидимых механических включений в лекарственных средствах для парентерального применения: изменения в статье Государственной Фармакопеи Украины. Фармаком 1- 2005;39–46 [Dolya VG, Tovmasyan EK, Gryzodub AI, Georgiyevskiy VP. The Control of Sub- Visible Particulate Contamination in Parenteral Preparations: Changes in the General Monograph of the State Pharmacopoeia of Ukraine. Pharmacom 1-2005:39–46 (In Russ.)]Доля ВГ, Товмасян ЕК, Гризодуб АИ, Георгиевский ВП. Контроль невидимых механических включений в лекарственных средствах для парентерального применения: изменения в статье Государственной Фармакопеи Украины. Фармаком 1- 2005;39–46 [Dolya VG, Tovmasyan EK, Gryzodub AI, Georgiyevskiy VP. The Control of Sub- Visible Particulate Contamination in Parenteral Preparations: Changes in the General Monograph of the State Pharmacopoeia of Ukraine. Pharmacom 1-2005:39–46 (In Russ.)]Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика; 1998. [Glantz S. Biomedical Statistics. Moscow: Practica; 1998 (In Russ.)]Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика; 1998. [Glantz S. Biomedical Statistics. Moscow: Practica; 1998 (In Russ.)]Coulter Principle Short Course. Available from: http://molbiol.ru/forums/index.php?act=Attach&type=post&id=238647Coulter Principle Short Course. Available from: http://molbiol.ru/forums/index.php?act=Attach&type=post&id=238647Научное обоснование и разработка методологии экспертизы качества, эффективности и безопасности препаратов крови. Отчет о НИР (заключительный). ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России; рук.: Бондарев ВП, Борисевич ИВ; отв. исполн.: Иванов ВБ, Кудашева ЭЮ и др. М.; 2017. 1260 с. № ГР 115111740010. Деп. в ЦИТИС 18.01.2018, № ИКРБС АААА-Б18-218011890074-9. [Scientific Substantiation and Development of a Methodology for the Examination of the Quality, Efficacy and Safety of Blood Products. Research Report (Final). FSBI «SCEEMP» of the Ministry of Health of Russia;Научное обоснование и разработка методологии экспертизы качества, эффективности и безопасности препаратов крови. Отчет о НИР (заключительный). ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России; рук.: Бондарев ВП, Борисевич ИВ; отв. исполн.: Иванов ВБ, Кудашева ЭЮ и др. М.; 2017. 1260 с. № ГР 115111740010. Деп. в ЦИТИС 18.01.2018, № ИКРБС АААА-Б18-218011890074-9. [Scientific Substantiation and Development of a Methodology for the Examination of the Quality, Efficacy and Safety of Blood Products. Research Report (Final). FSBI «SCEEMP» of the Ministry of Health of Russia;Advisors Bondarev VP, Borisevich IV; Prepared by: Ivanov VB, Kudasheva EYu. Moscow; 2017. 1260 p. No SR 115111740010. Deposited in CITIS on 18.01.2018, No IKRBS АААА-B18- 218011890074-9 (In Russ.)]Advisors Bondarev VP, Borisevich IV; Prepared by: Ivanov VB, Kudasheva EYu. Moscow; 2017. 1260 p. No SR 115111740010. Deposited in CITIS on 18.01.2018, No IKRBS АААА-B18- 218011890074-9 (In Russ.)]МН-242-1382-2013 «Анализаторы размеров частиц Multisizer. Методика поверки», утв. ГЦИ СИ ФГУП «ВНИИМ им. Д.И. Менделеева» 30 мая 2013 г.МН-242-1382-2013 «Анализаторы размеров частиц Multisizer. Методика поверки», утв. ГЦИ СИ ФГУП «ВНИИМ им. Д.И. Менделеева» 30 мая 2013 г.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.